尼莫地平纳米混悬剂及其制备方法
【专利摘要】尼莫地平纳米混悬剂及其制备方法。提供了一种尼莫地平纳米混悬剂的制备方法，所述方法包括以下步骤：（1）将尼莫地平原料药进行粉碎；（2）将泊洛沙姆和羟丙甲纤维素溶解于溶剂中，然后缓慢加入粉碎的尼莫地平原料药得到初混悬液；（3）将初混悬液进行研磨，得纳米混悬剂。
【专利说明】尼莫地平纳米混悬剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制剂领域，具体涉及尼莫地平纳米混悬剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 尼莫地平（Nimodipine)是第二代钙离子拮抗剂，可以选择性作用于脑血管平滑 肌，扩张脑血管，增加脑血流量，减少血管痉挛引起的缺血性脑损伤。临床常用于缺血性脑 血管病，蛛网膜下腔出血引起的脑血管痉挛、脑中风和偏头疼等症，还可改善记忆力等。
[0003] 尼莫地平是一种溶于乙醇、乙醚等有机溶媒而不溶于水的难溶性药物。且其存在 严重的肝脏首过效应，口服生物利用度低。目前临床上广泛使用的是其注射液，注射液中 含有大量的乙醇（20-25%)，乙醇对血管有刺激性而易产生静脉炎。同时该制剂在临床应用 时，存在浓度低（〇.2mg/ml)，用葡萄糖或生理盐水稀释后易析出结晶，影响用药的安全和有 效性，为了防止稀释后的结晶析出，德国bayer公司采用三通阀在线混合后立即输液，这无 疑提高了使用成本和操作难度，且其滴注速度和剂量不易控制。因此开发高效、低毒和稳定 的尼莫地平新剂型，具有重要的意义。
[0004] 纳米混悬剂是一种新的给药剂型，就是以表面活性剂或聚合物为稳定剂，将纳米 尺度的药物粒子分散在水中形成的稳定胶体分散体系。纳米混悬剂增大了药物的比表面 积，能显著提高药物的溶出速率和生物利用度；此外，由于纳米结晶粒径极小，还能增加与 黏膜的黏附性，延长药物在体内的滞留时间而提高药物的生物利用度。不论是难溶于水的 药物，还是既难溶于水又难溶于油的药物，都可以通过该方法制备得到相应的纳米结晶。纳 米结晶是一种制剂中间体，可直接制备成注射剂、滴眼剂或喷雾剂，也可通过喷雾干燥、冷 冻干燥或流化床技术形成复合纳米结晶粉末，进一步制备适合口服的剂型。
[0005] 目前纳米混悬剂的制备方法主要有沉淀法、高压均质法和研磨法。沉淀法因需要 筛选合适的有机溶剂、过程不易控制以及有机溶剂残留等问题而限制了其使用；高压均质 法避免了有机溶剂的加入，但其均质化周期长、设备能耗高、易磨损等缺点，在工业上应用 的不是很广泛；研磨法适用范围广，制备的纳米颗粒粒径小，分布范围窄，制备过程简单，且 易于大规模工业化生产，因此有很大的发展空间。
[0006] 本发明的目的在于提供一种尼莫地平纳米混悬剂及其制备方法，其能够有效地制 备尼莫地平纳米混悬剂，制备的纳米颗粒粒径小、分布范围窄，成本低，能够适合于大规模 工业化生产。
【发明内容】
[0007] 本发明的发明人对尼莫地平纳米混悬剂的处方其制备工艺进行了深入的研究，发 现使用合适的尼莫地平纳米混悬剂用的稳定剂和制备方法，同时采用任选的喷雾干燥技术 可有效地制备尼莫地平纳米混悬剂。
[0008] 本发明一方面提供了一种尼莫地平纳米混悬剂的制备方法，所述方法包括以下步 骤：
[0009] ( 1)将尼莫地平原料药进行粉碎；
[0010] (2)将泊洛沙姆和羟丙甲纤维素溶解于溶剂中，然后缓慢加入粉碎的尼莫地平原 料药得到初混悬液；
[0011] (3)将初混悬液进行研磨，得纳米混悬剂。
[0012] 在本发明的一个优选实例中，所述粉碎方法选自气流粉碎、球磨、机械粉碎及其 组合；优选地，粉碎后物料的平均粒径在5 μ m以下；更优选地，粉碎后物料的平均粒径在 0. 1-5 μ m的范围内，较好在0. 5-4 μ m的范围内，更好在1-3 μ m的范围内。
[0013] 在本发明的一个优选实例中，所述溶剂的用量为泊洛沙姆和羟丙甲纤维素总重量 的10-1000倍，更好为50-800倍，最好为100-700倍。
[0014] 在本发明的一个优选实例中，泊洛沙姆和羟丙甲纤维素之间的重量比为50 :1_1 : 50,优选为20 :1 - 1 :20,更优选为10 :1 - 1 :10,最优选为5 :1 - 1 :5。
[0015] 在本发明的一个优选实例中，以所述泊洛沙姆和羟丙甲纤维素总重量为1重量份 计，所述尼莫地平原料药的用量0. 01-5重量份，优选为0. 05-2重量份，更优选为0. 1-1. 5 重量份，最优选为〇. 15-1重量份。
[0016] 在本发明的一个优选实例中，所述研磨条件为2000-5000RPM，磨粒粒径为 0. 01-lmm ;优选为 2500-5000RPM，磨粒粒径为 0. 05-0. 5mm ;更优选为 3500-5000RPM，磨粒粒 径为0· 08-0. 2mm ;最优选为4500RPM，磨粒粒径为0· 1mm。
[0017] 在本发明的一个优选实例中，所述方法还包括如下步骤：将尼莫地平纳米混悬剂 进行喷雾干燥，得到尼莫地平纳米结晶粉末。
[0018] 本发明还提供了一种尼莫地平纳米混悬剂，其由本发明的方法制备得到。
[0019] 本发明还提供了一种尼莫地平纳米结晶干燥粉末，其由本发明的尼莫地平纳米混 悬剂制备得到。
[0020] 尼莫地平在水中几乎不溶，口服生物利用度较低，本发明将尼莫地平制成纳米混 悬剂，解决了尼莫地平在水中溶解度小、溶出慢、生物利用度低等问题；另外，本发明没有采 用任何有机溶剂，有效避免了有机溶剂残留带来的毒副作用。且本发明中使用的辅料泊洛 沙姆和羟丙基纤维素，都是价廉而常见的辅料，成本相对较低，且在高温下稳定，便于后续 的干燥过程。
【专利附图】
【附图说明】
[0021] 图1是本发明的尼莫地平纳米混悬剂粒径分布图
[0022] 图2是本发明的尼莫地平纳米混悬剂电位图
[0023] 图3是F68与HPMC不同比例时尼莫地平纳米混悬剂的粒径变化
[0024] 图4是稳定剂与尼莫地平不同比例时尼莫地平纳米混悬剂的粒径变化
[0025] 图5是本发明的尼莫地平纳米混悬剂与尼莫地平原料及微粉化原料的溶出曲线
【具体实施方式】
[0026] 在本发明中，如果没有特别的说明，百分数（％ )或者份都指相对于组合物的重量 百分数或者重量份。
[0027] 在本发明中，如果没有特别的说明，所涉及的各组分或其优选组分可以相互组合 形成新的技术方案。
[0028] 在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有实施方式以及优选实施方 式可以相互组合形成新的技术方案。
[0029] 在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有技术特征以及优选特征可 以相互组合形成新的技术方案。
[0030] 在本发明中，如果没有相反的说明，组合物中各组分的含量之和为100%。
[0031] 在本发明中，如果没有相反的说明，组合物中各组分的份数之和可以为100重量 份。
[0032] 在本发明中，除非有其他说明，数值范围"a_b"表示a到b之间的任意实数组合的 缩略表示，其中a和b都是实数。例如数值范围"0-5"表示本文中已经全部列出了 "0-5" 之间的全部实数，"0-5"只是这些数值组合的缩略表示。
[0033] 在本发明中，除非有其他说明，整数数值范围"a_b"表示a到b之间的任意整数组 合的缩略表示，其中a和b都是整数。例如整数数值范围"1-N"表示1、2……N，其中N是 整数。
[0034] 在本发明中，除非有其他说明，"其组合"表示所述各元件的多组分混合物，例如两 种、三种、四种以及直到最大可能的多组分混合物。
[0035] 如果没有特别指出，本说明书所用的术语"一"指"至少一种"。
[0036] 如果没有特别指出，本发明所述的百分数(包括重量百分数）的基准都是所述组合 物的总重量。
[0037] 本文所公开的"范围"以下限和上限的形式。可以分别为一个或多个下限，和一个 或多个上限。给定范围是通过选定一个下限和一个上限进行限定的。选定的下限和上限限 定了特别范围的边界。所有可以这种方式进行限定的范围是包含和可组合的，即任何下限 可以与任何上限组合形成一个范围。例如，针对特定参数列出了 60 - 120和80 - 110的 范围，理解为60 - 110和80 - 120的范围也是预料到的。此外，如果列出的最小范围值1 和2,和如果列出了最大范围值3,4和5,则下面的范围可全部预料到：1 一 3、1 一 4、1 一 5、 2 - 3、2 - 4、和 2 - 5。
[0038] 在本文中，除非另有说明，各组分的比例或者重量都指干重。
[0039] 在本文中，除非另有说明，各操作都在常温常压下进行。
[0040] 在本文中，除非另有说明，各个操作步骤都是按顺序进行的。
[0041] 在本文中，除非另有说明，"纳米结晶"、"纳米混悬剂"或"纳米混悬液"具有相同的 含义，可以相互替代使用。
[0042] 根据目前报道的纳米混悬剂的制备方法，发明人选用了多种单一及其组合稳定 剂制备了尼莫地平纳米混悬剂，如：卵磷脂、吐温80、泊洛沙姆188 (F68)、十二烷基硫酸钠 (SDS)、羟丙甲纤维素（HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮（PVP)等。结果发现，采用不用的稳定剂组合 制备的尼莫地平纳米混悬剂的粒径和稳定不同。单独采用SDS制备样品时，产生大量泡沫， 粒径较大，稳定性也较差，放置一段时间后即可观察有沉淀产生。采用F68与PVP-K90、吐 温80制备的样品粒经在1mm左右，易沉淀无法满足要求；联用HPMC、F68制备的样品，粒径 和电位都能满足要求，稳定性也较好，加入SDS后对其粒径的影响较少，但对其电位影响较 大，稳定性更好。基于上述发现，本发明的发明人完成了本发明。
[0043] 本发明一方面提供了一种尼莫地平纳米混悬剂的制备方法，所述方法包括以下步 骤：
[0044] ( 1)将尼莫地平原料药进行粉碎；
[0045] (2)将泊洛沙姆和羟丙甲纤维素溶解于溶剂中，然后缓慢加入粉碎的尼莫地平原 料药得到初混悬液；
[0046] ( 3 )将初混悬液进行研磨，得纳米混悬剂。
[0047] 在本发明的一个优选实例中，所有涉及使用尼莫地平的操作过程都是在避光条件 下完成的。
[0048] 在本发明中，所述尼莫地平原料药是常规的，可以通过市售方式获得或者通过现 有技术后的方法获得。在本发明的一个优选实例中，所述尼莫地平原料药是通过市售方式 获得，购自郑州瑞康制药有限公司，批号：20110703.
[0049] 在本发明中，对所述尼莫地平原料药进行粉碎的方法是常规的，本领域的普通技 术人员根据本发明的描述再结合现有技术可以直接确定其具体的粉碎方式。在本发明的一 个优选实例中，所述粉碎方法包括但不限于气流粉碎、球磨、机械粉碎等。在本发明的另一 个优选实例中，所述粉碎方法包括但不限于气流粉碎、机械粉碎等。优选地，粉碎后物料的 平均粒径在5μπι以下。
[0050] 在本发明中，所述溶剂的用量是常规的，只要能够溶解泊洛沙姆和羟丙甲纤维素 即可。在本发明的一个优选实例中，所述溶剂的用量为泊洛沙姆和羟丙甲纤维素总重量的 10-1000倍，更好为50-800倍，最好为100-700倍。
[0051] 在本发明中，所述泊洛沙姆是常规的，可以通过市售方式获得或者通过现有技术 后的方法获得。在本发明的一个优选实例中，所述泊洛沙姆是通过市售方式获得，例如购自 巴斯夫有限公司，批号：WP0D644F。
[0052] 在本发明中，所述羟丙甲纤维素是常规的，可以通过市售方式获得或者通过现有 技术后的方法获得。在本发明的一个优选实例中，所述羟丙甲纤维素是通过市售方式获得， 例如购自美国陶氏化学公司，批号：XE06012402。
[0053] 在本发明中，所述泊洛沙姆和羟丙甲纤维素之间的重量比是常规的，本领域的普 通技术人员根据本发明的描述再结合现有技术可以直接确定其具体的比例。但是，为了得 到更好的技术效果，例如更高的稳定性等等，泊洛沙姆和羟丙甲纤维素之间的重量比为50 : 1-1 :50,优选为 20 :1 - 1 :20,更优选为 10 :1 - 1 :10,最优选为 5 :1 - 1 :5。
[0054] 在本发明中，所述尼莫地平原料药的用量是常规的，本领域的普通技术人员根据 本发明的描述再结合现有技术可以直接确定其具体用量。在本发明的一个优选实例中，以 所述泊洛沙姆和羟丙甲纤维素总重量为1重量份计，所述尼莫地平原料药的用量〇. 01-5重 量份，优选为〇. 05-2重量份，更优选为0. 1-1. 5重量份，最优选为0. 15-1重量份。
[0055] 在本发明中，所述研磨方法是常规的，本领域的普通技术人员根据本发明的描 述在结合现有技术中可以直接得到具体的研磨条件。在本发明的一个优选实例中，为 了得到更好的研磨效果，所述研磨条件为2000-5000RPM，磨粒粒径为0. 01-lmm ;优选为 2500-5000RPM，磨粒粒径为 0. 05-0. 5mm ;更优选为 3500-5000RPM，磨粒粒径为 0. 08-0. 2mm ; 最优选为4500RPM，磨粒粒径为0· 15mm。
[0056] 制备好的尼莫地平纳米混悬剂，加入适量的保护剂后进行喷雾干燥，可制成质量 稳定的淡黄色尼莫地平纳米结晶粉末。经X粉末衍射和差示扫描量热（DSC)检测发现，干 燥后的尼莫地平纳米结晶粉末，其晶型未发生变化。所得的纳米结晶粉末加入到适量的蒸 馏水中后可迅速分散成均一的混悬液，但粒径稍有增加。其中保护剂优选蔗糖、乳糖、甘露 醇、山梨醇中的一种或其任意混合物。单独采用乳糖，在喷雾干燥过程中产品容易粘在旋风 分离器上，导致其收率较低，采用甘露醇和山梨醇效果较好，收率高。喷雾干燥粉末也可加 水成混悬剂后制备成注射剂、滴眼剂或喷雾剂，也可直接和辅料混合后灌装胶囊或制成片 剂咀嚼片等。
[0057] 本发明另一方面提供了一种尼莫地平纳米混悬剂，其由本发明的方法制备得到。
[0058] 本发明另一方面提供了一种尼莫地平制剂，其由本发明所述的尼莫地平混悬剂制 备得到。
[0059] 下面结合实施例细说明本发明，这些实施例只是用于举例说明的目的，并没有限 制本发明的范围。
[0060] 实施例
[0061] 在本发明中，所有原辅料都是常规的，可以通过市售方式获得或者通过现有技术 后的方法获得。具体如下：
[0062] 尼莫地平购自郑州瑞康制药有限公司（批号：20110703);
[0063] 吐温80购自南京威尔化工有限公司（批号：20120202);
[0064] 十二烷基硫酸钠购自国药集团化学试剂有限公司（批号F20111207);
[0065] 聚乙烯吡咯烷酮购自美国国际特品公司（批号：WL300091511);
[0066] 泊洛沙姆购自巴斯夫有限公司（批号：WP0D644F);
[0067] 羟丙甲纤维素购自美国陶氏化学公司（批号：XE06012402);
[0068] 乳糖购自美国KERRY公司（批号1320011614);
[0069] 甘露醇购自法国罗盖特公司（批号E623G)。
[0070] 对本发明的尼莫地平纳米混悬剂及其干燥粉末的粒径等指标的评价实验如下：
[0071] 1.测定尼莫地平纳米混悬剂的粒径大小
[0072] 将本发明所制得的尼莫地平纳米混悬剂用蒸馏水适当稀释，用MalVern2000激光 粒度仪测定其粒径大小。
[0073] 2.测定尼莫地平纳米混悬剂的电位大小
[0074] 将本发明所制得的尼莫地平纳米混悬剂用蒸馏水适当稀释，用Malvern nano ZS 激光粒度仪测定其电位大小。
[0075] 3.喷雾干燥
[0076] 将制备好的尼莫地平纳米混悬剂添加适量的保护剂后采用BUCHI-290进行喷雾 干燥，实验参数为进样温度：150°C ;出口温度：85°C ;进样速度：3ml/min。
[0077] 实施例1
[0078] 称取泊洛沙姆1880. 3g，羟丙甲纤维素1. 5g，十二烷基硫酸钠0· 05g，加入到100ml 蒸馏水中，超声使之完全溶解；然后在磁力搅拌下，缓慢加入经气流粉碎的尼莫地平〇. 2g， 继续搅拌l〇min，得初混悬液；最后将初混悬液倒入进料斗进行研磨。研磨条件为：氧化锆 珠粒径为〇· 1mm，氧化锫珠用量65ml，转速4000rpm。30min后取样，测得粒径为260nm，见图 1 ;电位为-32. 7mv，见图2。
[0079] 实施例2
[0080] 称取吐温800. lg，取泊洛沙姆1880. 15g加入到100ml蒸馏水中，超声使之完全溶 解；然后在磁力搅拌下，缓慢加入经气流粉碎的尼莫地平〇. 2g，继续搅拌lOmin，得初混悬 液；最后将初混悬液倒入进料斗进行研磨。研磨条件为：氧化锆珠粒径为〇. 1_，氧化锆珠 用量65ml，转速2500rpm。45min后取样，测粒径为459nm。放置7天后无沉淀产生，仍分散 均匀。
[0081] 实施例3
[0082] 称取泊洛沙姆1880. lg，羟丙甲纤维素0. 5g加入到100ml蒸馏水中，超声使之完全 溶解；然后在磁力搅拌下，缓慢加入经气流粉碎的尼莫地平〇. 2g，继续搅拌lOmin，得初混 悬液。最后将初混悬液倒入进料斗进行研磨。研磨条件为：氧化锆珠粒径为〇.1_，氧化锆 珠用量65ml，转速4000rpm。30min后取样，测粒径为222nm。
[0083] 实施例4
[0084] 称取泊洛沙姆1880. 8g，羟丙甲纤维素0. 4g加入到100ml蒸馏水中，超声使之完全 溶解；然后在磁力搅拌下，缓慢加入经气流粉碎的尼莫地平〇. 4g，继续搅拌lOmin，得初混 悬液；最后将初混悬液倒入进料斗进行研磨。研磨条件为：氧化锆珠粒径为〇. 1_，氧化锆 珠用量65ml，转速4000rpm。30min后取样，测粒径为199nm。放置3天仍分散均勻。
[0085] 实施例5
[0086] 称取泊洛沙姆1882. Og，羟丙甲纤维素1. Og加入到100ml蒸馏水中，超声使之完全 溶解；然后在磁力搅拌下，缓慢加入经气流粉碎的尼莫地平1. 〇g，继续搅拌30min，得初混 悬液；最后将初混悬液倒入进料斗进行研磨。研磨条件为：氧化锆珠粒径为〇. 1_，氧化锆 珠用量65ml，转速4000rpm。30min后取样，测粒径为204nm。放置24h后仍分散均勻。
[0087] 实施例6
[0088] 称取泊洛沙姆1880. 2g，羟丙甲纤维素0. 3g加入到100ml蒸馏水中，超声使之完全 溶解；然后在磁力搅拌下，缓慢加入经气流粉碎的尼莫地平〇. 2g，继续搅拌10min，得初混 悬液；最后将初混悬液倒入进料斗进行研磨。研磨条件为：氧化锆珠粒径为〇. 1_，氧化锆 珠用量65ml，转速4000rpm。30min后取样，测粒径为254nm。将制得的尼莫地平纳米混悬 液进行喷雾干燥，进口温度：150°C ;出口温度：85°C ;进样速度：3ml/min。得到疏松淡黄色 的尼莫地平纳米结晶干燥粉末。用蒸馏水可以迅速复溶，粒径增大约15%。
[0089] 实施例7 :F68与HPMC不同比例时尼莫地平纳米混悬剂的粒径变化
[0090] 根据实施例3相同的方式制备尼莫地平纳米混悬剂，不同的是F68与HPMC的重量 比分别为：5 :1，2 :1，1 :1，1 :2以及1 :5。测试所得尼莫地平纳米混悬剂的粒径，结果参见图 3〇
[0091] 实施例8 :F68/HPMC (稳定剂)与尼莫地平原料药不同比例时尼莫地平纳米混悬剂 的粒径变化
[0092] 根据实施例3相同的方式制备尼莫地平纳米混悬剂，不同的是F68/HPMC (稳定剂） 与尼莫地平原料药的重量比分别为：1 :1，3 :1，6 :1，9 :1以及12 :1。测试所得尼莫地平纳米 混悬剂的粒径，结果参见图4。
[0093] 实施例9 :溶出度实验
[0094] 将本发明实施例3的尼莫地平纳米混悬剂与尼莫地平原料药、微粉化原料药进行 溶出度对比实验，结果显示本发明实施例3所制得的尼莫地平纳米混悬剂溶出速率明显高 于尼莫地平原料药及其微粉化原料，见图5。溶出度实验方法为：
[0095] 避光操作。取尼莫地平原料药30mg、微粉化原料药30mg配以相应比例的辅料，用 水分散；本发明的尼莫地平纳米混悬剂适量(含尼莫地平30mg)各六份，依照浆法测定其溶 出度，以醋酸钠缓冲液(取醋酸钠3g，十二烷基硫酸钠3g，加水适量使溶解，加醋酸调PH至 4. 5,加水至1000ml) 900ml为溶出介质，转速为每分钟75转，水温为37°C。分别在5、10、 20、30、45、60min吸取10ml溶液立即经0. 22微孔滤膜过滤，同时补充等量新鲜介质，试样经 含量测定后计算不同时间的累积溶出度。
【权利要求】
1. 一种尼莫地平纳米混悬剂的制备方法，所述方法包括以下步骤： (1) 将尼莫地平原料药进行粉碎； (2) 将泊洛沙姆和羟丙甲纤维素溶解于溶剂中，然后缓慢加入粉碎的尼莫地平原料药 得到初混悬液； (3 )将初混悬液进行研磨，得纳米混悬剂。
2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述粉碎方法选自气流粉碎、球磨、机械粉 碎及其组合；优选地，粉碎后物料的平均粒径在5ym以下；更优选地，粉碎后物料的平均粒 径在0. 1-5 μ m的范围内，较好在0. 5-4 μ m的范围内，更好在1-3 μ m的范围内。
3. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂的用量为泊洛沙姆和羟丙甲纤维 素总重量的10-1000倍，更好为50-800倍，最好为100-700倍。
4. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，泊洛沙姆和羟丙甲纤维素之间的重量比为 50 :1-1 :50,优选为 20 :1 - 1 :20,更优选为 10 :1 - 1 :10,最优选为 5 :1 - 1 :5。
5. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，以所述泊洛沙姆和羟丙甲纤维素总重量为 1重量份计，所述尼莫地平原料药的用量0. 01-5重量份，优选为0. 05-2重量份，更优选为 0. 1-1. 5重量份，最优选为0. 15-1重量份。
6. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述研磨条件为2000-5000RPM，磨粒粒径为 0. 01-lmm ;优选为 2500-5000RPM，磨粒粒径为 0. 05-0. 5mm ;更优选为 3500-5000RPM，磨粒粒 径为0· 08-0. 2mm ;最优选为4500RPM，磨粒粒径为0· 1mm。
7. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括如下步骤：将尼莫地平纳米 混悬剂进行喷雾干燥，得到尼莫地平纳米结晶粉末。
8. -种尼莫地平纳米混悬剂，其由权利要求1所述的方法制备得到。
9. 一种尼莫地平制剂，其由权利要求8所述的尼莫地平混悬剂制备得到。
【文档编号】A61K47/38GK104095811SQ201310122248
【公开日】2014年10月15日 申请日期:2013年4月9日 优先权日:2013年4月9日
【发明者】廉云飞, 孙宁云, 张军东, 曾泷彪, 房秋雨 申请人:上海信谊药厂有限公司