专利名称：作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂的螺环衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及组蛋白脱乙酰酶(HDAC)的抑制剂，涉及用于它们的制备的方法、包含它们的药物组合物，且涉及它们作为治疗剂特别是用于治疗癌症的治疗剂的用途。
背景技术：
在N-末端的组蛋白尾部中的几个赖氨酸残基的ε -氨基的可逆的乙酰化介导核小体中的重要的构象修饰。这些修饰影响转录因子接近DNA(the access of transcriptionfactors to DNA)并调节基因表达(Davie, J.R.Curr Opin Genet Devl998,8,173-178 ；Ellis,L.等,Mol Cancer Ther2009，8，1409-1420)。在组蛋白的乙酰化和脱乙酰化的过程中涉及到两种酶类别:组蛋白脱乙酰酶(HDAC)，及通过充当转录辅激活物催化组蛋白乙酰化的组蛋白乙酰转移酶(HAT)。在它们受转录阻抑物和协阻抑物比如Sin3、SMRT和N-CoR的诱导被募集至启动子区后，组蛋白脱乙酰酶诱导低度乙酰化组蛋白的形成，并且最终导致转录沉默(Wu，J.等，Trends Biochem.Sc1.2000，25，619-623)。癌基因蛋白质引起组蛋白脱乙酰酶的异常募集或组蛋白乙酰转移酶和组蛋白脱乙酰酶的活性之间的平衡的破坏涉及一系列的病理学，t匕如癌症、中枢神经系统和周围神经系统的疾病、炎性疾病、感染、呼吸系统疾病、免疫疾病、心血管疾病、肌肉疾患、纤维化或牛皮癣。以下(非详尽的)选择的参考文献表明HDAC涉及不同的疾病，及可通过抑制它们来实现的潜在的治疗益处:Timmermann S.等，CellMolLife Sc1.200158,728-736 ；Huang, L.J.Cell.Physiol.2006，209，611-616 ；Minucci,
S.等，NatureReviews Can ce r,2006,6,38-51 ；0uaissi, M.等，JBiomedBiotechnol.2006,1-10 ；Sharma, P.等，Schizophr.Res.2006,88, 227-231 ；Glozak M.A.等，Oncogene.2007,26,5420-5432 ；Elaut G.等，CurrPharm Des.2007，13，2584-2620 ;Balakin Κ.V.等，AnticancerAgents Med Chem.20077,576-92 ;Lee Η.B.等 Kidney Int.Suppl.2007,106,S61-66 ；Morrison B.E 等 CellMolLife Sc1.2007，64，2258-2269 ;Rasheed ff.等，ExpertRev Anticancer Ther.2008，8，413-432 ;Kazantsev A.G.等，Nat Rev Drug Discov.2008,7,854-868 ；Haberland M.等 NatRev Genet.2009，10，32-42 ;Wiech N.E 等，Curr TopMed Chem.2009,9,252-271 ;Rotili D.等，Curr Top Med Chem.2009，9，272-291;HaliliM.A.等，Curr Top Med Chem.2009，9，309-319。近年来，已经做出了很多努力来开发组蛋白脱乙酰酶的抑制剂，且已发现几个化合物类别在临床前研究中具有强效且具体的活性。然而，它们的临床益处受到了毒性问题、差的药物代谢动力学性质、差的效能及缺乏选择性的限制(Elaut G.等，Curr PharmDes.2007,13, 2584-2620 ；Vigushin, D.等，Ant1-Cancer Drugs2002,13,1-13)。PCT 申请 TO2007/061880、W02007/061978 和 TO2007/136605 (Merck)公开了作为HDAC抑制剂的螺环化合物。在这些专利中所公开的化合物及它们的生物活性在Biorg MedChem Lett2008，18,6104-6109 及在 Biorg Med Chem Lett2009，19，1168-1172 中被进一步描述。另外的螺环HDAC抑制剂被公开在W02009/127609中。发明人现已发现某些取代的螺环衍生物是高度强效的HDAC酶抑制剂。发明概述根据本发明，提供了具有强效的HDAC抑制活性的通式(I)的化合物:
权利要求
1.式⑴的化合物
2.如权利要求I所述的化合物，其中m、n独立地是O或1-4的整数； P是O或I ; R是氢K1-C4烷基，任选地被C3-C8环烷基、苯基或杂(C2-C9)芳基取代；(CO) R2 ;(3-(8环烷基；苯基；或杂(C2-C9)芳基； R1是卤素、C1-C4烷基、C1-C4齒代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4齒代烷氧基；Y是 CH2 或 NR4 ；Z 是 C = R5 ; R2是C1-C4烷基，任选地被苯基取代或被杂(C2-C9)芳基取代；苯基；杂(C2-C9)芳基；O-C1-C4 烷基；或 NR6R7 ； R4是氢;C「C4烷基，任选地被苯基取代； R5是氧或NOR8 ； R6是氢;C「C4烷基，任选地被苯基取代；或苯基； R7是氢;C「C4烷基，任选地被苯基取代； R8是氢;C「C4烷基，任选地被苯基取代； 及其药学上可接受的盐。
3.如权利要求I所述的化合物，选自 (±)-(Ε)-3-[4-氧代-螺(苯并二氢吡喃_2，3'-吡咯烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺； (±)-(Ε)-3-[1'-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3'-吡咯烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺； (-)-(Ε)-3-[1'-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3'-吡咯烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺； (+)-(Ε)-3-[1'-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3'-吡咯烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺； (±)-(Ε)-3-[1 '-乙酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃_2，3 '-吡咯烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺； (±)-(Ε)-3-[1 '-苯甲酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃_2，3 '-吡咯烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺； (±)-(Ε)-3-[1'-甲基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3'-吡咯烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺； (±)_ (E) -3- [I ' _乙氧基擬基_4_氧代-螺(苯并二氢卩比喃-2, 3 '-卩比咯烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺； (±)-(Ε)-3-[Γ -(2-苯基-乙基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3'-吡咯烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺； (±)-(E)-3-[l' -(I-甲基-IH-吲哚-3-基甲基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃_2，3'-吡咯烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺； (±)-(E)-3-[l ' -(4-氟-苄基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3 '-吡咯烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺； (±)-(E)-3-[4-氧代-螺(苯并二氢吡喃_2，3'-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺； (±)-(Ε)-3-[1'-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3'-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺； (±)-(Ε)-3-[1'-甲基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3'-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺； (±)_(E)- 3_[1 ' _乙氧基擬基-4-氧代-螺(苯并二氢卩比喃-2,3 '-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺； (±)-(Ε)-3-[1'-乙酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3'-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺； (-)-(Ε)-3-[Γ -苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3'-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺； (+)-(Ε)-3-[Γ -苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3'-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺； (±)-(E)-3-[l ' -(4-氟-苄基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃_2，3 '-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺； (±)-(E)-3-[l ' -(2-苯基-乙基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃_2，3 '-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺； (±)-(Ε)-3-[1 '-苯甲酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃_2，3 '-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺； (±)-(E)-3-[4-氧代-螺(苯并二氢吡喃_2，4'-氮杂环庚烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺； (±)-(Ε)-3-[1 '-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃_2，4 '-氮杂环庚烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺； (±)-(Ε)-3-[1 '-乙酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4'-氮杂环庚烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺； (±)-(Ε)-3-[1 '-苯甲酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4'-氮杂环庚烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺； (±)-(Ε)-3-[1 '-甲基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃_2，4 '-氮杂环庚烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺； (±)_(E)-3_[1 ' _乙氧基擬基-4-氧代-螺(苯并二氢卩比喃-2,4 ' _氮杂环庚烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺； (±)-(E)-3-[l' -(2-苯基-乙基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4'-氮杂环庚烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺； (±)-(E)-3-[l' -(4-氟-苄基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4'-氮杂环庚烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺； (E)-3-[4-氧代-螺(苯并二氢吡喃_2，3'-氮杂环丁烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺； (E)-3-[l'-苄基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3'-氮杂环丁烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺；(E)-3-[I / -(2-苯基-乙基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3'-氮杂环丁烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺； (E)-3-[I / -(4-氟-苄基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃_2，3'-氮杂环丁烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺； (E)-3-[l'-甲基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3'-氮杂环丁烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺； (E)-3-{V -[2-(4-氟-苯基)-乙基]-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3'-氮杂环丁烷)-6-基} -N-羟基-丙烯酰胺； (E)-3-[l'-乙酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，3'-氮杂环丁烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺； (E)-3-[I / -苯甲酰基-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃_2，3 '-氮杂环丁烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺； (E) -3-[I ' _乙氧基擬基_4_氧代-螺(苯并二氢卩比喃-2, 3 ' _氮杂环丁烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺； (±)-(E)-3-{3，4- 二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)_ 苯并噁嗪 _2，3 '-哌啶]-6-基} -N-羟基-丙烯酰胺； (±)-(E)-3-{V -苄基-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)_ 苯并噁嗪-2，3'-哌啶]-6-基} -N-羟基-丙烯酰胺； (±)-(E)-3-{V -甲基-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)_ 苯并噁嗪-2，3'-哌啶]-6-基} -N-羟基-丙烯酰胺； (±)-(E)-3-{V -(4-氟-苄基)-3，4-二氢-4-氧代-螺[2H-(1，3)_ 苯并噁嗪-2，3'-哌啶]-6-基} -N-羟基-丙烯酰胺； (±) - (E) -3- {I' - (2-苯基-乙基)-3，4- 二氢-4-氧代-螺[2H- (I，3)-苯并噁嗪 _2，3'-哌啶]-6-基} -N-羟基-丙烯酰胺； (E)-3-[I/ -(I-甲基-IH-吲哚-3-基甲基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃_2，3'-氮杂环丁烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺； (±)-(E)-3-[l' -(I-甲基-IH-吲哚-3-基甲基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃_2，3'-哌啶)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺； (±)-(E)-3-{V -(I-甲基-IH-吲哚-3-基甲基)-4-氧代-螺[2H-(1，3)_苯并噁嗪-2，3'-哌啶]-6-基} -N-羟基-丙烯酰胺； (±)-(E)-3-[l ' -(I-甲基-IH-吲哚-3-基甲基)-4-氧代-螺(苯并二氢吡喃_2，4/ -氮杂环庚烷)-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺； (±)-(Ε)-3-(1'-乙基-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，3'-哌啶]-6-基)-N-羟基-丙烯酰胺； (±)-(Ε)-3-(1'-异丙基-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，3'-哌啶]-6-基)-N-羟基-丙烯酰胺； (±)-(Ε)-3-(1'-环戊基-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，3'-哌啶]-6-基)-N-羟基-丙烯酰胺； (E)-3-(Γ -苄基-8-氟-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4'-哌啶]-6-基)-N-羟基-丙烯酰胺； ￠)-3-(1'-苄基-8-甲基-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4'-哌啶]-6-基)-N-羟基-丙烯酰胺； (E)-3-(I / -(4-氟苄基)-4-(甲氧基亚氨基)螺[苯并二氢吡喃_2，3'-哌啶]-6-基)-N-羟基丙烯酰胺； (E)-3-(Γ -环戊基-4-(肟基)螺[苯并二氢吡喃-2，3'-哌啶]-6-基)-N-羟基-丙烯酰胺； (E)-3-(4-(苄氧基亚氨基)-1 '-苯乙基螺[苯并二氢吡喃_2，3 '-哌啶]-6-基)-N-羟基丙烯酰胺。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其作为HDAC抑制剂使用。
5.如权利要求4所述的化合物，其用于治疗或预防与组蛋白脱乙酰酶活性的失调相关的疾病。
6.如权利要求4或5所述的化合物，其用于治疗或预防癌症、中枢神经系统和外周神经系统的疾病、炎性疾病、感染、呼吸系统疾病、免疫疾病、心血管疾病、肌肉病症、纤维化或牛皮癣。
7.一种包括权利要求1-3中任一项所述的一种或多种式(I)的化合物的药物组合物。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其用于治疗或预防与组蛋白脱乙酰酶活性的失调相关的疾病。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其用于治疗或预防癌症、中枢神经系统和外周神经系统的疾病、炎性疾病、感染、呼吸系统疾病、免疫疾病、心血管疾病、肌肉病症、纤维化或牛皮癖。
10.如权利要求7所述的药物组合物，还包含用于治疗所述疾病的额外的有效成分。
11.如权利要求7-10中任一项所述的药物组合物，其为以下形式片剂、胶囊、口服制齐U、粉剂、颗粒剂、丸剂、可注射的或不熔的液体溶液、悬浮液、乳剂、栓剂、软膏、乳膏、洗剂、凝胶、糊剂、经皮输送装置。
12.—种用于制备根据权利要求1-3中任一项所述的化合物的方法，其中Z是C =NOR8,所述方法包括在室温和溶剂的沸点之间的温度下，在碱的存在下，在溶剂中用H2NOR8处理式⑴的化合物，其中Z是C = O。
13.一种用于制备根据权利要求1-3中任一项所述的化合物的方法，其中Z是C = 0，所述方法包括将式Al的化合物转化成式A2的化合物，且随后将式A2的化合物转化成式(I)的化合物，如下面的方案A所表示的
14.如权利要求13所述的方法，其中PG是甲基或叔丁基基团，且PG1是0-(四氢-2H-吡喃-2-基)基团。
全文摘要
本发明涉及根据通式(I)的新的组蛋白脱乙酰酶抑制剂，其中m和n独立地是0或1-4的整数；p是0或1-3的整数，条件是当p是0时，n和m不能都是1；R是氢；C1-C6烷基，任选地被C3-C8环烷基、C6-C10芳基或杂(C2-C9)芳基取代；(CO)R2；(SO2)R3；C3-C8环烷基；C6-C10芳基；或杂(C2-C9)芳基；R1是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基；Y是CH2或NR4；Z是C＝R5；且R2、R3、R4及R5如说明书中所进一步定义的；及其药学上可接受的盐。
文档编号A61P29/00GK103254205SQ20131012465
公开日2013年8月21日 申请日期2010年10月11日 优先权日2009年10月13日
发明者马里奥·瓦拉西, F·塔勒尔, 拉法埃拉·阿米西, 阿格尼斯·阿巴特, 玛丽亚·卡梅拉·富尔科, S·米努奇, 西罗·默丘里奥 申请人:Dac有限公司