激酶抑制剂及治疗相关疾病的方法
【专利摘要】本发明描述的是(氨基苯基氨基)嘧啶基苯甲酰胺类化合物的分子结构，及其合成方法，以及使用该类化合物抑制激酶的方法和对B细胞有关的疾病的治疗。
【专利说明】激酶抑制剂及治疗相关疾病的方法
【技术领域】
[0001] 本说明书描述的是（氨基苯基氨基）嘧啶基苯甲酰胺类化合物的分子结构，及其 合成方法，以及使用该类化合物抑制激酶的方法和对B细胞有关的疾病的治疗。
【背景技术】
[0002] 激酶的作用机理是从高能供体分子（如ATP)转移磷酸基团到特定的分子，这一过 程称之为磷酸化。蛋白激酶通过磷酸化来改变特定蛋白的活性，从而控制并调节蛋白相关 的信号传导和对细胞其他作用。由于蛋白激酶在细胞信号传导的重要作用，利用小分子化 合物对于特定激酶的选择性，有助于深入了解细胞的信号传导过程。同时小分子化合物通 过调节激酶的活性来控制细胞的功能，使蛋白激酶在临床疾病的治疗中成为良好的药物靶 点。
[0003] 布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton' s tyrosine kinase, Btk)，是非受体酪氨酸激酶Tec 家族的成员。Btk在造血细胞中（除T淋巴细胞和原生质细胞）起到了关键的信息传导作 用，尤其是在自身免疫和炎性疾病发病机制中起重要作用的Β细胞。Btk对许多重大的疑难 疾病，例如类风湿性关节炎，淋巴瘤，和白血病显示了良好的临床疗效。
[0004] Btk在B细胞的发育，分化，繁殖，激活和存活的过程中起到了关键作用。Btk对B 细胞的作用是通过控制B细胞受体（B-cell rec印tor，BCR)信号传导通路得以实现的。Btk 位于BCR的紧接下游。在BCR的刺激下，Btk将信号传导至下游，经过一系列的信号传导， 最终导致细胞内的钙动员和蛋白激酶C的激活。X-相连丙种球蛋白血症（又称为布鲁顿综 合症，XLA)是一种罕见的遗传疾病。这些XLA患者体内无法产生成熟的B细胞。正常的B 细胞通过制造抗体（称为免疫球蛋白）用以抵抗外部的感染。因为缺乏B细胞和抗体，XLA 患者会容易出现严重甚至致命的感染。进一步的研究发现，导致阻止B细胞发育的直接原 因是Btk的基因突变。从而证实了 Btk在正常B细胞的发育和功能中发挥了极其重要的作 用。
[0005] Btk在B细胞有关的癌症中成为令人注目的药物靶点，尤其对B细胞淋巴瘤和白血 病。
[0006] 细胞需要BCR的信号得以生长和繁殖。由于Btk是BCR信号通路中的不可缺少的 主要成员。Btk抑制剂会阻断BCR信号并诱导癌细胞凋亡。目前有两个Btk抑制剂在美国 进入临床治疗慢性淋巴细胞白血病（Chronic lymphocytic leukemia, C11)和小淋巴细胞 淋巴瘤（small lymphocytic lymphoma，Sll) :ibrutinib (临床三期）和 AVL_292(临床二 期）。（参见 SE Herman 等（2011)，Bloodll7 (23) :6287-96)。Btk 还与急性淋巴细胞白血 病相关。急性淋巴细胞白血病是儿童中最常见的癌症，并在成年患者中有不良的预后。遗 传分析发现在所有类型的白血病中，均显示BTK表达的缺陷。有缺陷的Btk对白血病细胞 有保护作用，使其免受细胞凋亡。
[0007] Btk还是自身免疫性疾病治疗的靶点。类风湿关节炎是一种慢性的自身免疫性疾 病。Btk是B细胞的BCR信号和骨髓细胞的FC-γ信号的重要组成部分。Btk抑制剂预计 将减少自身免疫性疾病的两个主要组成部分：由B细胞产生的致病性的自身抗体和髓细胞 产生的促炎症细胞因子。在细胞实验中，证实了 Btk抑制剂可以有效地减少自身抗体和促 炎症细胞因子。在胶原蛋白诱导患关节炎的老鼠中，Btk抑制剂减少了自身抗体在体内的 水平，有效地控制了疾病。这些结果对于Btk在B细胞或骨髓细胞驱动的疾病过程中的功 能有了新的认识，并提供了一个针对Btk治疗类风湿关节炎令人信服的理由。（参见Pan， Zhengying,et al. " Discovery of selective irreversible inhibitors for Bruton^ tyrosine kinase. " ChemMedChem2. 1 (2007) :58-61 ;Honigberg, Lee A. , et al. " The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI_32765blocks B-cell activation and is efficacious in models of autoimmune disease and B-cell malignancy. " Proceedings of the National Academy of Sciencesl07. 29 (2010) :13075-13080 ；Di Paolo,Julie A., et al. " Specific Btk inhibition suppresses B cell-and myeloid cell-mediated arthritis. " Nature Chemical Biology7.1 (2010) ：41_50.)
[0008] Btk在炎性疾病的作用已经通过大鼠嗜碱性自血病细胞（RBL-2H3)模型得到证 明。RBL-2H3是研究肥大细胞炎性疾病的常见模型。肥大细胞富含嗜碱性颗粒，在免疫球蛋 白E(IgE)_介导的过敏性反应起主导作用。小分子干扰核糖核酸（small interfering RNA, siRNA)和LFM-A13 ( -个有效的Btk抑制剂），可通过降低Btk的活性来降低肥大细胞引起 的炎性反应：经siRNA和LFM-A13处理的RBL-2H3肥大细胞中，所释放的促炎调停剂--组 胺的含量减少了 20-25%。
[0009] 文献中还报道了 Btk在异种免疫性疾病和血栓栓塞疾病中作为治疗的靶点。
[0010] 因此，本发明的目的在于提供一类新的用于治疗自身免疫性疾病、异种免疫性疾 病、炎性疾病、癌症、或血栓栓塞疾病的化合物。
【发明内容】
[0011] 在本发明的一个方面中，提供了一种式（Ι-A)的化合物，或者其药学上的活性代 谢物、药用可接受的溶剂化物、药用可接受的盐、药用可接受的酯、或药用可接受的前体药 物，或者其互变异构形式，或者其同位素取代形式（包括但不局限于，例如， 2H代替1H，和18F 代替19f):
【权利要求】
1. 一种式α-Α)的化合物，或者其药学上的活性代谢物、药用可接受的溶剂化物、药用 可接受的盐、药用可接受的酯、或药用可接受的前体药物，或者其互变异构形式；或者其同 位素取代形式 ： 其中，
札和r2彼此独立地，相同地或不同地，选自 氢（当 Li 或 L2 不存在时），-C (0) -，-c (S) -，-C (0) 0-，-0C (0) -，-N(Rd) C (0) -，-C (0) N( Rd) -，-S (0) -，-S (0) 2_，-S (0) 2N (Rd) -，-N (Rd) S (0) 2_，或-C ( = NRd)-; L1和L2彼此独立地，相同地或不同地，选自： 不存在； 氢； C2_1(l 烯基， 被(V6烷基取代的c2_1(l烯基， _(^_3 烧基-NHC (0) _C2_1(I 稀基， -Ch 烧基-C (0) _C2_1(I 烯基， -Ch 烧基-C (S) _C2_1(I 烯基， -Ch 烧基-C (0) 0_C2_1(I 烯基， -Ch 烧基-0C (0) _C2_1(I 烯基， _(^_3 烧基-NHC (0) _C2_1(I 稀基， _(^_3 烧基-C (0) NH_C2_1(I 稀基， -Ch 烧基-S (0) _C2_1(I 烯基， -Ch 烧基-S (0) 2-c2_1(l 烯基， -Ch 烧基-S (0) 2NH_C2_1(I 稀基， -Ci_3 烧基-NHS (0) 2_C2_1(I 烯基，或者 -Ch 烧基 _C ( = NH) _C2_1(I 烯基， 上述的c2_1(l烯基可以任选地在可以被取代的位置被独立地选自卤素、Ra0-和R bReN-的 取代基取代一次或多次； 上述的Q_3烷基和(V6烷基彼此独立地任选被1个或2个独立选自烷基，烯基，炔基，卤 素，-N02, -CN，卤代烷基，-0Ra，-0C(0)Ra，-NRaRb，-N(R b)C(0)Ra，-N(Rb)S(0)2Ra，-SR a，-S(0) Rc，-S(0)2R% -S(0)2NRaRb，-C(0)Ra，-C(0)0R a，-C(0)NRaRb，-((ν6 亚烷基）-N02, -(Ch 亚烷 基）-CN，- (CV6 亚烷基）-0Ra，- (CV6 亚烷基）-0C (0) Ra，- (C^ 亚烷基）-NRaRb，- (C^ 亚烷 基）-N (Rb) C (0) Ra，- (CV6 亚烷基）-N (Rb) S (0) 2Ra，- (CV6 亚烷基）-SRa，- (C^ 亚烷基）-S (0) R% - (Ci-6 亚烷基）-s (0) 2R。，- ((V6 亚烷基）-s (0) 2NRaRb，- ((V6 亚烷基）-c (0) Ra，- (Ci-6 亚烷 基）-C (0) 0Ra，或-(Cu亚烷基）-C (0) NRaRb的基团取代； 或者 C2-1(l 块基， 被(V6烷基取代的c2_1(l炔基， _(^_3 烧基-NHC (0) _C2_1(I 块基， -Ch 烧基-C (0) _C2_1(I 块基， -Ch 烧基 _C (S) _C2_1(I 块基， -Ch 烧基-C (0) 0_C2_1(I 块基， -Ch 烧基-〇C (0) _C2_1(I 块基， _(^_3 烧基-NHC (0) _C2_1(I 块基， _(^_3 烧基 _C (0) NH_C2_1(I 块基， -Ch 烧基 _S (0) _C2_1(I 块基， -Ch 烧基 _S (0) 2_C2_1(I 块基， -Ch 烧基-S (0) 2NH_C2_1(i 炔基， -Ci_3 烧基-NHS (0) 2_C2_1(I 炔基，或者 -Ch 烧基 _C ( = NH) _C2_1(I 炔基， 上述的C2_1(l)炔基可以任选地在可以被取代的位置被独立地选自卤素、Ra0-和RbRW-的 取代基取代一次或多次； 上述的Q_3烷基和(V6烷基彼此独立地任选被1个或2个独立选自烷基，烯基，炔基，卤 素，-N02, -CN，卤代烷基，-0Ra，-0C(0)Ra，-NRaRb，-N(R b)C(0)Ra，-N(Rb)S(0)2Ra，-SR a，-S(0) Rc，-S(0)2R% -S(0)2NRaRb，-C(0)Ra，-C(0)0R a，-C(0)NRaRb，-((ν6 亚烷基）-N02, -(Ch 亚烷 基）-CN，- (CV6 亚烷基）-0Ra，- (CV6 亚烷基）-0C (0) Ra，- (C^ 亚烷基）-NRaRb，- (C^ 亚烷 基）-N (Rb) C (0) Ra，- (CV6 亚烷基）-N (Rb) S (0) 2Ra，- (CV6 亚烷基）-SRa，- (C^ 亚烷基）-S (0) R% -((：卜6 亚烷基）-S (0) 2R。，- ((V6 亚烷基）-S (0) 2NRaRb，- ((V6 亚烷基）-C (0) Ra，- (Ch 亚烷 基）-C (0) 0Ra，或-(Cu亚烷基）-C (0) NRaRb的基团取代； 馬选自：氢，烷基，烯基，炔基，-(Cm亚烷基）-N02，-(CV6亚烷基）-CN，-((V 6亚 烷基）-〇Ra，- ((^_6 亚烷基）-0C (0) Ra，- (CV6 亚烷基）-NRaRb，- ((^_6 亚烷基）-N (Rb) C (0) Ra，- (CV6 亚烷基）-N (Rb) S (0) 2Ra，- (C^ 亚烷基）-SRa，- (CV6 亚烷基）-S (0) R。，- (C^ 亚烷 基）-S (0) 2R% - (CV6 亚烷基）-S (0) 2NRaRb，- (C卜6 亚烷基）-C (0) Ra，- (CV6 亚烷基）-C (0) OR% 或-(Cm 亚烷基）-C(0)NRaRb ; &选自：氢，烷基，烯基，炔基，-(Cm亚烷基）_N02，-(CV6亚烷基）-CN，-((V 6亚 烷基）-〇Ra，- ((^_6 亚烷基）-0C (0) Ra，- (CV6 亚烷基）-NRaRb，- ((^_6 亚烷基）-N (Rb) C (0) Ra，- (CV6 亚烷基）-N (Rb) S (0) 2Ra，- (C^ 亚烷基）-SRa，- (CV6 亚烷基）-S (0) R。，- (C^ 亚烷 基）-S (0) 2R% - (CV6 亚烷基）-S (0) 2NRaRb，- (C卜6 亚烷基）-C (0) Ra，- (CV6 亚烷基）-C (0) OR% 或-(Cm 亚烷基）-C(0)NRaRb ; Zi在每次出现时彼此独立地选自：烷基，烯基，炔基，齒素，_N02, -CN，卤 代烷基，_〇Ra，_0C(0)Ra，-NRaRb，-N(R b)C(0)Ra，-N(Rb)S(0)2Ra，-SR a，-S(0) Rc，-S(0)2R% -S(0)2NRaRb，-C(0)Ra，-C(0)0R a，-C(0)NRaRb，-((ν6 亚烷基）-N02, -(Ch 亚烷 基）-CN，- (CV6 亚烷基）-0Ra，- (CV6 亚烷基）-OC (0) Ra，- (C^ 亚烷基）-NRaRb，- (C^ 亚烷 基）-N (Rb) C (0) Ra，- (CV6 亚烷基）-N (Rb) S (0) 2Ra，- (CV6 亚烷基）-SRa，- (C^ 亚烷基）-S (0) R% -((：卜6 亚烷基）-S (0) 2R。，- ((V6 亚烷基）-S (0) 2NRaRb，- ((V6 亚烷基）-C (0) Ra，- (Ch 亚烷 基）-C (0) 0Ra，或-(Cm 亚烷基）-C (0) NRaRb ;或者 芳基，杂芳基，环烷基，环烯基，杂环，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，环烯基烷基， 或杂环烷基；其中芳基、杂芳基、环烷基、环烯基和杂环部分中的每一个，作为取代基或取代 基的一部分，独立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5个如由R z表示的取代基取代的； ml 是 0、1、2、3 或 4， η 是 0、1、2、3 或 4， 条件是ml+n < 4， Z2在每次出现时彼此独立地选自：烷基，烯基，炔基，齒素，-N02, -CN，卤 代烷基，_〇Ra，_0C(0)Ra，-NRaRb，-N(R b)C(0)Ra，-N(Rb)S(0)2Ra，-SR a，-S(0) Rc，-S(0)2R% -S(0)2NRaRb，-C(0)Ra，-C(0)0R a，-C(0)NRaRb，-((ν6 亚烷基）-N02, -(Ch 亚烷 基）-CN，- (CV6 亚烷基）-0Ra，- (CV6 亚烷基）-0C (0) Ra，- (C^ 亚烷基）-NRaRb，- (C^ 亚烷 基）-N (Rb) C (0) Ra，- (CV6 亚烷基）-N (Rb) S (0) 2Ra，- (CV6 亚烷基）-SRa，- (C^ 亚烷基）-S (0) R% -((：卜6 亚烷基）-S (0) 2R。，- ((V6 亚烷基）-S (0) 2NRaRb，- ((V6 亚烷基）-C (0) Ra，- (Ch 亚烷 基）-C (0) 0Ra，或-(Cm 亚烷基）-C (0) NRaRb ; m2 是 0、1 或 2， Z3在每次出现时彼此独立地选自：烷基，烯基，炔基，齒素，-N02, -CN，卤 代烷基，_〇Ra，_0C(0)Ra，-NRaRb，-N(R b)C(0)Ra，-N(Rb)S(0)2Ra，-SR a，-S(0) Rc，-S(0)2R% -S(0)2NRaRb，-C(0)Ra，-C(0)0R a，-C(0)NRaRb，-((ν6 亚烷基）-N02, -(Ch 亚烷 基）-CN，- (CV6 亚烷基）-0Ra，- (CV6 亚烷基）-0C (0) Ra，- (C^ 亚烷基）-NRaRb，- (C^ 亚烷 基）-N (Rb) C (0) Ra，- (CV6 亚烷基）-N (Rb) S (0) 2Ra，- (CV6 亚烷基）-SRa，- (C^ 亚烷基）-S (0) R% -((：卜6 亚烷基）-S (0) 2R。，- ((V6 亚烷基）-S (0) 2NRaRb，- ((V6 亚烷基）-C (0) Ra，- (Ch 亚烷 基）-C (0) 0Ra，或-(Cm 亚烷基）-C (0) NRaRb ;或者 芳基，杂芳基，环烷基，环烯基，杂环，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，环烯基烷基， 或杂环烷基；其中芳基、杂芳基、环烷基、环烯基和杂环部分中的每一个，作为取代基或取代 基的一部分，独立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5个如由R z表示的取代基取代的； m3 是 0、1、2、3、4 或 5， Rd在每次出现时彼此独立地选自：氢或烷基，其任选被1或2个独立地选自-0H，-0 (烷 基），卤素，-以0)(烷基），_(：(0)0(烷基），-(：(0)順2，-(：(0)叭!1)(烷基），-(：(0)叭烷基） 2， 环烧基，环稀基，杂环，芳基，和杂芳基的取代基取代； Rz在每次出现时彼此独立地选自：烷基，烯基，炔基，齒素，-N02, -CN，卤 代烷基，_〇Ra，_0C(0)Ra，-NRaRb，-N(R b)C(0)Ra，-N(Rb)S(0)2Ra，-SR a，-S(0) Rc，-S(0)2R% -S(0)2NRaRb，-C(0)Ra，-C(0)0R a，-C(0)NRaRb，-((ν6 亚烷基）-N02, -(Ch 亚烷 基）-CN，- (CV6 亚烷基）-0Ra，- (CV6 亚烷基）-0C (0) Ra，- (C^ 亚烷基）-NRaRb，- (C^ 亚烷 基）-N (Rb) C (0) Ra，- (CV6 亚烷基）-N (Rb) S (0) 2Ra，- (CV6 亚烷基）-SRa，- (C^ 亚烷基）-S (0) R% -((：卜6 亚烷基）-S (0) 2R。，- ((V6 亚烷基）-S (0) 2NRaRb，- ((V6 亚烷基）-C (0) Ra，- (Ch 亚烷 基）-C (0) 0Ra，或-(Cm 亚烷基）-C (0) NRaRb ; 1^在每次出现时彼此独立地选自：氧，焼基，或齒代焼基； 斤在每次出现时彼此独立地选自：氧，焼基，或齒代焼基； ΙΓ在每次出现时彼此独立地选自：氧，焼基，或齒代焼基。
2. 根据前述权利要求中任一项的化合物，或者其药学上的活性代谢物、药用可接受的 溶剂化物、药用可接受的盐、药用可接受的酯、或药用可接受的前体药物，或者其互变异构 形式；或者其同位素取代形式，其中所述式（Ι-A)的化合物是式（I-B)或式（Ι-C)的化合 物：
其中，Rn R2, R3, R4, Q，L2, Zp Z2, Z3, ml，m2,和m3是如权利要求1中所定义的。
3. 根据前述权利要求中任一项的化合物，或者其药学上的活性代谢物、药用可接受的 溶剂化物、药用可接受的盐、药用可接受的酯、或药用可接受的前体药物，或者其互变异构 形式；或者其同位素取代形式，其中η = 0 ; ^和仏彼此独立地，相同地或不同地，选自： 氢（当 Q 或 L2 不存在时），-C (0) -，-C ⑶-，-C (0) 0-，-0C (0) -，-NHC (0) -，-C (0) ΝΗ-， -S (0) -，-S (0) 2_，-S (0) 2NH-，-NHS (0) 2_，或-C ( = NH)-; L1和L2彼此独立地，相同地或不同地，选自： 不存在； 氢； C2_1Q烯基， 被Cg烷基取代的Ch。烯基， Η^_3 焼基-NHC (0) _C2_1Q 稀基， -Ch 焼基-C (0) _C2_1Q 烯基， -Ch 焼基-c (S) _C2_1Q 烯基， -(^_3 焼基-C (0) 0_C2_1C)烯基， -(^_3 焼基-0C (0) _C2_1C)烯基， Η^_3 焼基-NHC (0) _C2_1Q 稀基， Η^_3 焼基-C (0) NH_C2_1Q 稀基， 焼基-S (0) _C2_1Q 烯基， 焼基-S (0) 2_C2_1Q 烯基， Η^_3 焼基-S (0) 2NH_C2_1Q 稀基， 焼基-NHS (0) 2_C2_1C)烯基，或者 -(^_3 焼基 _C ( = NH) _C2_1C)烯基， 上述的C2_i。烯基可以任选地在可以被取代的位置被独立地选自卤素、Ra0-和RblTN-的 取代基取代一次或多次； 上述的Ci_3烷基和(V6烷基彼此独立地任选被1个或2个独立选自烷基，烯基，炔基，卤 素，-N02, -CN，卤代烷基，-0Ra，-0C(0)Ra，-NRaRb，-N(R b)C(0)Ra，-N(Rb)S(0)2Ra，-SR a，-s(0) Rc，-S(0)2R% -S(0)2NRaRb，-C(0)Ra，-C(0)0R a，-C(0)NRaRb，-((ν6 亚烷基）-N02, -(Ch 亚烷 基）-CN，- (CV6 亚烷基）-0Ra，- (CV6 亚烷基）-OC (0) Ra，- (C^ 亚烷基）-NRaRb，- (C^ 亚烷 基）-N (Rb) C (0) Ra，- (CV6 亚烷基）-N (Rb) S (0) 2Ra，- (CV6 亚烷基）-SRa，- (C^ 亚烷基）-S (0) R% -((：卜6 亚烷基）-S (0) 2R。，- ((V6 亚烷基）-S (0) 2NRaRb，- ((V6 亚烷基）-C (0) Ra，- (Ch 亚烷 基）-C (0) 0Ra，或-(Cu亚烷基）-C (0) NRaRb的基团取代； Rs选自：氢，或-ChQ烧基，_C2_1(I烯基，_C 2_1(I块基； R4选自：氢，或-Chu烧基，_C2_1(I烯基，_C 2_1(I块基； Zp z2和z3在每次出现时彼此独立地选自： -Ch。烧基，_C2_1(I 烯基，_C2_1(I 块基，1? 素，-N02，-CN，1? 代烧基，-〇Ra，-〇C(0) Ra，-NRaRb，-N (Rb) C (0) Ra，-N (Rb) S (0) 2Ra，-SRa，-S (0) Rc，-S (0) 2RC，-S (0) 2NRaRb，-C (0) Ra，-C (0) OR% -C (0) NRaRb，- ((V6 亚烷基）-N02，- ((V6 亚烷基）-CN，- (Q-6 亚烷基）-OR% - (Q-6 亚烷 基）-0以0)1?%-((：1_6亚烷基）-顺3妒，-((： 1_6亚烷基），(妒)(：(0)1?%-((：1_6亚烷基），(妒） S (0) 2Ra，-((：卜6 亚烷基）-SRa，- (CV6 亚烷基）-S (0) Re，-((：卜6 亚烷基）-S (0) 2Re，-((：卜6 亚烷 基）-S (0) 2NRaRb，- (CV6 亚烷基）-C (0) Ra，- (Cm 亚烷基）-C (0) 0Ra，或-(Cm 亚烷基）-C (0) NRaRb ;或者 苯基，5或6兀杂芳基，C3_8环烧基，杂环，节基，C3_8环烧基烧基，或杂环烧 基； ml，m2和m3彼此独立地是0,1或2 ; Rd是氢； Ra在每次出现时彼此独立地选自：氢或烷基； Rb在每次出现时彼此独立地选自：氢或烷基； f在每次出现时彼此独立地选自：氢或烷基。
4.根据前述权利要求中任一项的化合物，或者其药学上的活性代谢物、药用可接受的 溶剂化物、药用可接受的盐、药用可接受的酯、或药用可接受的前体药物，或者其互变异构 形式；或者其同位素取代形式，其中所述式（Ι-A)的化合物是一种式（I)的化合物： 其中，
W选自H，Cm烷基（上述的(^6烷基任选被1个或2个独立选自烷基，烯基，炔基，卤 素，-N02, -CN，卤代烷基，-0Ra，-0C(0)Ra，-NRaRb，-N(R b)C(0)Ra，-N(Rb)S(0)2Ra，-SR a，-S(0) Rc，-S(0)2r，-S(0)2NRaR b，-C(0)Ra，-C(0)0Ra，-C(0)NRaR b，-((ν6 亚烷基）-N02, _(CL6 亚烷 基）-CN，- (CV6 亚烷基）-0Ra，- (CV6 亚烷基）-0C (0) Ra，- (C^ 亚烷基）-NRaRb，- (C^ 亚烷 基）-N (Rb) C (0) Ra，- (CV6 亚烷基）-N (Rb) S (0) 2Ra，- (CV6 亚烷基）-SRa，- (C^ 亚烷基）-S (0) R% -((：卜6 亚烷基）-S (0) 2R。，- ((V6 亚烷基）-S (0) 2NRaRb，- ((V6 亚烷基）-C (0) Ra，- (Ch 亚烷 基）-c (0) 0Ra，或-(CV6亚烷基）-c (0) NRaRb的基团取代；Ra在每次出现时彼此独立地选自： 氢或烷基；Rb在每次出现时彼此独立地选自：氢或(ν?(ι烷基；IT在每次出现时彼此独 立地选自：氧或 Ch。烧基），-(NH-CO)n_L_L3, - (CO-NH)n_L_L3,和-(NH-CO)n-NH-L_L 3， 其中 L为键，Q_3亚烷基，或C2_3亚烯基， L3为任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代的C3_8环烷基，芳基，或杂 芳基：?'素，氣基，CV6烧基，（^_6烧氧基，齒代（^_6烧基（上述的（^_ 6烧基，（^_6烧 氧基，齒代(^_6烷基中的(^_6烷基任选被1个或2个独立选自烷基，烯基，炔基，卤 素，-N0 2, -CN，卤代烷基，-0Ra，-0C(0)Ra，-NRaRb，-N(R b)C(0)Ra，-N(Rb)S(0)2Ra，-SR a，-s(0) Rc，-S(0)2R% -S(0)2NRaRb，-C(0)Ra，-C(0)0R a，-C(0)NRaRb，-((ν6 亚烷基）-N02, -(Ch 亚烷 基）-CN，- (CV6 亚烷基）-0Ra，- (CV6 亚烷基）-0C (0) Ra，- (C^ 亚烷基）-NRaRb，- (C^ 亚烷 基）-N (Rb) C (0) Ra，- (CV6 亚烷基）-N (Rb) S (0) 2Ra，- (CV6 亚烷基）-SRa，- (C^ 亚烷基）-S (0) R% -((：卜6 亚烷基）-S (0) 2R。，- ((V6 亚烷基）-S (0) 2NRaRb，- ((V6 亚烷基）-C (0) Ra，- (Ch 亚烷 基）-C (0) 0Ra，或-(CV6亚烷基）-C (0) NRaRb的基团取代；Ra在每次出现时彼此独立地选自： 氢或烷基；R b在每次出现时彼此独立地选自：氢或(ν?(ι烷基；IT在每次出现时彼此独 立地选自：氧或(ν 1(ι烧基）， η为整数0或1, X选自Η，卤素，和（V6烷基（上述的（V6烷基任选被1个或2个独立选自烷基， 烯基，炔基，卤素，-N02, -CN，卤代烷基，-0Ra，-0C(0)Ra，-NRaRb，-N(R b)C(0)Ra，-N(Rb) S(0)2Ra, -SRa, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -S(0)2NRaRb, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -C(0)NRaRb, -(C^ M 烷基）-N02，- (CV6 亚烷基）-CN，- (C^ 亚烷基）-0Ra，- (C^ 亚烷基）-0C (0) Ra，- (C^ 亚 烷基）-NRaRb，_(C卜6 亚烷基）-N(Rb)C(0)Ra，_((ν6 亚烷基）-N(Rb)S(0)2Ra，_((ν6 亚烷 基）-SRa，- (CV6 亚烷基）-S (0) R。，- (Cm 亚烷基）-S (0) 2R。，- (CV6 亚烷基）-S (0) 2NRaRb，- (CV6 亚烷基）_C (0) Ra，- (CV6亚烷基）-C (0) 0Ra，或-(Cm亚烷基）-C (0) NRaRb的基团取代；Ra在 每次出现时彼此独立地选自：氢或(ν ?(ι烷基；Rb在每次出现时彼此独立地选自：氢或Cg。烷 基；f在每次出现时彼此独立地选自：氧或烧基）， 札和馬彼此独立地，相同地或不同地，选自H，C(0)和S(0)2; U和L2彼此独立地，相同地或不同地，选自任选地被Ci_3烷基取代的C2_ 3烯基， 和（V3烷基-NHC (0) -c2_3烯基，其中"任选地被Ci_3烷基取代的C2_ 3烯基"和"Ci_3烷 基-NHC(O)-C2_3烯基"中所述的(V 3烷基任选被1个或2个独立选自烷基，烯基，炔基，卤 素，-N02, -CN，卤代烷基，-0Ra，-0C(0)Ra，-NRaRb，-N(R b)C(0)Ra，-N(Rb)S(0)2Ra，-SR a，-S(0) Rc，-S(0)2R% -S(0)2NRaRb，-C(0)Ra，-C(0)0R a，-C(0)NRaRb，-((ν6 亚烷基）-N02, -(Ch 亚烷 基）-CN，- (CV6 亚烷基）-0Ra，- (CV6 亚烷基）-0C (0) Ra，- (C^ 亚烷基）-NRaRb，- (C^ 亚烷 基）-N (Rb) C (0) Ra，- (CV6 亚烷基）-N (Rb) S (0) 2Ra，- (CV6 亚烷基）-SRa，- (C^ 亚烷基）-S (0) R% -((：卜6 亚烷基）-S (0) 2R。，- ((V6 亚烷基）-S (0) 2NRaRb，- ((V6 亚烷基）-C (0) Ra，- (Ch 亚烷 基）-C (0) 0Ra，或-(CV6亚烷基）-C (0) NRaRb的基团取代；Ra在每次出现时彼此独立地选自： 氢或烷基；R b在每次出现时彼此独立地选自：氢或(ν?(ι烷基；IT在每次出现时彼此独 立地选自：氧或(ν 1(ι烧基； 前提是当札为Η时，Li不存在，以及当R2为Η时，L2不存在。
5. 根据权利要求4的化合物，或者其药学上的活性代谢物、药用可接受的溶剂化物、药 用可接受的盐、药用可接受的酯、或药用可接受的前体药物，或者其互变异构形式；或者其 同位素取代形式，其中 W 选自 H，乙基，-(NH-CO)n-L-L3, - (CO-NH)n-L-L3,和-(NH-CO)n-NH-L-L 3,其中 L为键或亚乙烯基， L3为任选地被1或2个选自F，C1，氨基，甲氧基，和CF3的取代基取 代的环丙基，苯基，萘基，异噁唑基或苯并[d][l，3]二氧杂环戊烯基， η为整数1。
6. 根据权利要求4的化合物，或者其药学上的活性代谢物、药用可接受的溶剂化物、药 用可接受的盐、药用可接受的酯、或药用可接受的前体药物，或者其互变异构形式；或者其 同位素取代形式，其中 X选自H，F，C1，和甲基。
7. 根据权利要求4的化合物，或者其药学上的活性代谢物、药用可接受的溶剂化物、药 用可接受的盐、药用可接受的酯、或药用可接受的前体药物，或者其互变异构形式；或者其 同位素取代形式，其中 凡和R2彼此独立地，相同地或不同地，选自H，C(0)和S(0)2 ; U和L2彼此独立地，相同地或不同地，选自C2_3烯基，和甲基-NHC (0)-乙烯基； 前提是当札为Η时，Q不存在，以及当R2为Η时，L2不存在。
8. 根据权利要求4的化合物，或者其药学上的活性代谢物、药用可接受的溶剂化物、药 用可接受的盐、药用可接受的酯、或药用可接受的前体药物，或者其互变异构形式；或者其 同位素取代形式，其中 W 选自 H，乙基，-(NH-CO)n-L-L3, - (CO-NH)n-L-L3,和-(NH-CO)n-NH-L-L 3,其中 L为键或亚乙烯基， L3为任选地被1或2个选自F，C1，氨基，甲氧基，和CF3的取代基取代的环丙基，苯基， 萘基，异噁唑基或苯并[d][l，3]二氧杂环戊烯基，η为整数1， X选自H，F，C1，和甲基， 札和馬彼此独立地，相同地或不同地，选自H，C(0)和S(0)2; U和L2彼此独立地，相同地或不同地，选自C2_3烯基，和甲基-NHC (0)-乙烯基； 前提是当札为Η时，Q不存在，以及当R2为Η时，L2不存在。
9. 一种选自以下的化合物，或者其药学上的活性代谢物、药用可接受的溶剂化物、药用 可接受的盐、药用可接受的酯、或药用可接受的前体药物，或者其互变异构形式；或者其同 位素取代形式 ：
10. 如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中所述盐是与酸或碱形成的盐，其中 所述酸包括无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸；有机酸如乙酸、丙酸、己酸、 环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、反丁烯二酸、三氟乙 酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基）苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷 磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2. 2. 2] 辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4,4'-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸）、3_苯基丙酸、三 甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸； 有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三甲胺、N-甲基葡萄糖胺；和无机碱如氢氧化铝、氢 氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠。
11. 如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中该化合物与Btk的Cys481残基或另 一种酪氨酸激酶的同源对应位置的半胱氨酸残基形成共价键。
12. 如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中该化合物与Btk的氨基酸残基形成共 价键。
13. 如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中该化合物是Btk的不可逆抑制剂。
14. 如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中该化合物与激酶结合时，激酶催化结 构域采用非活性状态的构象，例如DFG-out构象。
15. 如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中该化合物能够抑制Btk的Tyr551和 /或Tyr223残基的磷酸化。
16. -种药用组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-15中任一项的化合物和药用可 接受的赋形剂。
17. 如权利要求16所述的药物组合物，其配制用于选自口服施用、肠胃外施用、口腔施 用、鼻腔施用、局部施用或直肠施用的施用途径。
18. -种治疗或预防自身免疫疾病或状况、异种免疫疾病或状况、癌症、肥大细胞增多 症、骨质疏松症或骨吸收障碍、炎症性疾病的方法，包括向需要的患者施用治疗或预防有效 量的如权利要求1-15中任一项所述的化合物或者其药学上的活性代谢物、药用可接受的 溶剂化物、药用可接受的盐、药用可接受的酯、或药用可接受的前体药物，或者其互变异构 形式，或者其同位素取代形式，或者如权利要求16-17中任一项所述的药物组合物。
19. 一种治疗或预防自身免疫疾病或状况、异种免疫疾病或状况、癌症、肥大细胞增多 症、骨质疏松症或骨吸收障碍、炎症性疾病的方法，该方法包括： 与用于治疗或预防自身免疫疾病或状况、异种免疫疾病或状况、癌症、肥大细胞增多 症、骨质疏松症或骨吸收障碍、炎症性疾病的至少一种其它的药物试剂一起，或者 与用于克服在治疗或预防自身免疫疾病或状况、异种免疫疾病或状况、癌症、肥大细胞 增多症、骨质疏松症或骨吸收障碍、炎症性疾病过程中的副作用的至少一种其它的药物试 剂， 联合地向需要的患者施用治疗或预防有效量的如权利要求1-15中任一项所述的化 合物或者其药学上的活性代谢物、药用可接受的溶剂化物、药用可接受的盐、药用可接受的 酯、或药用可接受的前体药物，或者其互变异构形式，或者其同位素取代形式，或者如权利 要求16-17中任一项所述的药物组合物。
20. 权利要求18或19的方法，其中该方法是治疗癌症的方法，并且在联合地向需要的 患者施用的情况下，所述至少一种其它的药物试剂是抗体药物如anti-⑶20或anti-⑶68。
21. 权利要求1-15中任一项所述的化合物或者其药学上的活性代谢物、药用可接受的 溶剂化物、药用可接受的盐、药用可接受的酯、或药用可接受的前体药物，或者其互变异构 形式，或者其同位素取代形式，或者如权利要求16-17中任一项所述的药物组合物在制备 用于治疗或预防以下疾病或状况的药物中的用途：自身免疫疾病或状况、异种免疫疾病或 状况、癌症、肥大细胞增多症、骨质疏松症或骨吸收障碍、炎症性疾病。
22. 权利要求1-15中任一项所述的化合物或者其药学上的活性代谢物、药用可接受的 溶剂化物、药用可接受的盐、药用可接受的酯、或药用可接受的前体药物，或者其互变异构 形式，或者其同位素取代形式，或者如权利要求16-17中任一项所述的药物组合物，与抗体 药物如anti-⑶20或anti-⑶68联合地，在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
【文档编号】A61K31/506GK104109127SQ201310138411
【公开日】2014年10月22日 申请日期:2013年4月19日 优先权日:2013年4月19日
【发明者】潘峥婴 申请人:北京大学深圳研究生院