专利名称：一种刺激响应型酯化纳米纤维素前药缓释材料的制备方法
技术领域：
本发明属于生物医用材料或者药物缓释材料技术领域，提供了一种基于改性纳米纤维的药物缓释材料的制备方法。
背景技术：
在如今的医学治疗中，给药往往依赖传统的给药方式进行。药物进入血液后，药剂成分在血液中的浓度在短时间内大幅度上升，之后由于人体代谢体统的作用，大部分未发挥作用药物就会被代谢出体外，使得血液中药物浓度降低至有效血药浓度以下。因此研究新型药物剂型使其具备稳定储藏、纳米微粒、控释缓释等优点，以便更好地控制药量、更积极主动地发挥药物的治疗作用，提高利用率和降低毒副作用，提高药物的临床疗效、安全性和有效性，既有效治疗疾病又减轻患者痛苦。成为目前研究的重点和热点药物缓释成为药品新剂型研究的热点所在。如美国3M公司研制开发的封装并实现药物控制释放的多层结构复合材料，天津凯文生物科技有限公司研制开发的曲美他嗪缓释胶囊，江苏天竹化工科技有限公司研制开发的可用于药物缓释方向的壳聚糖丙烯酸酯类药物复合材料以及西班牙C0NSEJ0 SUPERIOR机构研制开发的一种无机掺杂性复合材料用于药物缓释等
等。
目前常用于药物辅料领域的天然高分子材料有淀粉、明胶、壳聚糖、纤维素醚等，它们的作用机理和使用方法不尽相同，释放效果也有差别。淀粉广泛应用与片剂药物中，起着黏合剂、崩解剂和填充剂的作用，在药物释放过程中结合水分而增强药物的稳定性，以及在缓释制剂中起到控制药物释放速率的作用，但由于其吸湿团聚，流动性差等缺点，使其应用具有局限性。明胶通过交联反应形成缓释层，可以更好地控制药物的释放行为从而被广泛应用，但其作为小分子药物载体时缓释性能较差。壳聚糖是存在于甲壳纲动物、真菌和植物的细胞壁中的一种天然高分子材料，有良好的生物相容性，但单纯由壳聚糖作为药物辅料在药物控释方面效果并不理想。因此，开发功能多样，性能优越的天然高分子缓释材料是目前药物辅料研究领域的一大热点。近年来大量关于药物缓释基础研究和临床治疗验证了缓释材料在药物释放应用方面的优越性能。新型药物缓释材料因其特殊的理化性能，能够达到保持药物持续释放、良好控制血药浓度同时兼顾靶向释放或定向智能释放等相关优点。纳米纤维，作为药物缓释载体，具有快速封装、即时释放、延时释放、保护药物活性。提高药物的生物利用率以及阶段性持续给药等优异性能，是近年来的研究热点。国内已有纳米纤维类缓释产品具有高药物封装率及良好的生物相容性及降解性能，主要集中于透皮类敷料类产品，但普遍存在种类和功能单一、没有形成系列产品、功能性缺陷等诸多问题。细菌纤维素拥有精密的三维纤维空间结构及活性基团，是一种具潜在开发能力的可功能化修饰的天然纳米级纤维材料，通过合理化结构设计及改性，在药物缓释材料具有广阔的应用前景及临床功效
发明内容
本发明的目的是设计和制备提供一种酯化改性纳米纤维的缓释载药材料，同时根据其实际需要，对纳米纤维的物理形态进行可控性设计，使其在在保持优异生物相容性的同时，具有保护药物活性，缓解降低药物毒性，提高药物生物利用度，通过化学改性的方法赋予其药物缓释特性及pH值智能响应控释的性能。
一种刺激响应型酯化纳米纤维素前药缓释材料的制备方法，将细菌纤维素分子链中的活性基团与药物中的活性基团通过共价键键合，获得具有纳米级的纤维网络结构的酯化纳米纤维前药缓释材料。通过水解作用下酯键断裂，将缓释纤维素分子链中键合的药物再一次释放出来，由于酯化产物水解过程对环境PH值变化敏感，该缓释体系对药物的释放行为具有pH值响应性。具体制备工艺为:
步骤一、细菌纤维素预处理及物理形态可控性设计
取细菌纤维素膜(BC)用去离子水多次冲洗，以除去膜表面培养基及杂质。再将膜浸泡于0.ΟΓΟ.5mol/L的NaOH溶液中，再在60_100°C下水浴20 60min，去除留在纳米纤维网络中的菌体和残留培养基，然后用去离子水多次冲洗，用酸度计测PH值，约7.(Γ8.0，得到去处内毒素的纯化细菌纤·维素膜。通过机械加工方式对其物理形态进行可控性设计方法，可以得到不同部位的·酯化细菌纤维素前药材料，方法如下:
方法一:将去除内毒素的纯化细菌纤维素膜浸泡于去离子水中，使用高速分散器将细菌纤维素膜分散，得到均匀分散的纳米纤维悬浊液(通过控制分散时间及高速分散器转速可以得到800ηπΓ400μπι的微纳级纤维)，对悬浊液进行低速离心过滤，转速为80(Tl800r/min，得到纤维素浆液。将纤维素浆液倒入实际所需模板中，置于零下40°C冷冻3飞小时至凝胶内的流动水完全凝固，真空干燥，可得到分散型细菌纤维素微纳纤维。该材料可合成高酯化度纤维素前药，用于口服类药剂制备。方法二:去除内毒素的纯化细菌纤维素膜根据实际需要，制备成不同尺寸纤维素膜材料，置于零下40°C冷冻3飞小时至凝胶内的流动水完全凝固，真空干燥。该材料可合成表面酯化纤维素前药，用于透皮类药物栓剂、药物敷料等的制备。步骤二、接枝药物活化溶液制备
方法一:将质量分数为1-10%药物(布洛芬、水杨酸、阿司匹林、甲氨蝶呤等有机酸类药物)置于40ml乙酸异丙酯中，使用超声分散装置，以确保药物的完全溶解，加入质量分数为0.5-2.5%浓硫酸作为催化剂摇匀，继续在超声分散装置中静置2小时，以确保体系的充分活化。方法二:将质量分数为1-10%药物(布洛芬、水杨酸、阿司匹林、甲氨蝶呤等有机酸类药物)置于40ml乙酸异丙酯中，使用超声分散装置，以确保药物的完全溶解，加入质量比为5:1-25:1 二环己基碳二亚胺(DCC)/ 4-二甲氨基吡啶(DMAP)作为催化剂，充分摇匀，继续在超声分散装置中静置2小时，以确保体系的充分活化。步骤三酯化纳米纤维素前药缓释材料的制备
方法一:步骤一中预处理好的分散细菌纤维素或纤维素膜缓缓加入步骤二中制备的以
0.5-2.5%浓硫酸作为催化剂的乙酸异丙酯溶液，将三口烧瓶置于集热式磁力加热搅拌器中，温度分别设置为40-90°C，恒温油浴加热0.5-5小时，冷凝回流。待反应结束后将反应物取出，分别用甲醇、乙醇反复冲洗5次，真空干燥。
方法二:步骤一中预处理好的分散细菌纤维素或纤维素膜缓缓加入步骤二中制备的以二环己基碳二亚胺(DCC)/ 4-二甲氨基吡啶(DMAP)体系作为催化剂的乙酸异丙酯溶液，将三口烧瓶置于集热式磁力加热搅拌器中，室温下反应0.5-5小时。待反应结束后将反应物取出，分别用甲醇、乙醇反复冲洗5次，真空干燥。所述细菌纤维素可采取机械加工方式制备成分散型的细菌纤维素短纤材料或是不同尺寸的细菌纤维素膜材料，可以得到不同酯化部位不同取代度的载药材料，从而适应缓释药物剂型的加工需求。所述使用具有活性基团药物交联改性细菌纤维素生成改性细菌纤维素药物前体材料的过程中，药物的选择，因不同的实际情况，可包括:布洛芬、水杨酸、阿斯利林、甲氨蝶呤等有机羧酸类药物。所述酯化反应催化剂可以选择98%浓硫酸或二环己基碳二亚胺(DCC)/ 4-二甲氨基吡啶(DMAP)体系，从而获得取代度不同的载药细菌纤维素。由本方法制备的药物基团修饰型纳米纤维缓释材料，前期根据缓释剂型的实际要求，可以对细菌纤维素形态进行可控性物理加工，在催化体系的作用下，纤维分子中羟基与药物分子中羧基通过酯键键合，形成具有纳米网络结构的前药型缓释体系，并利用酯键水解的PH值敏感性，实现对药物的释放控制。与现有技术相比，本发明具有如下优点和有益效果:
1、本发明采用纯天然纳米纤维，通过生成共价键方式获得一种新型药物基团修饰的酯化细菌纤维素前药缓释材料。克服了现有合成型高分子在聚合过程中残留的引发剂等化学试剂影响，更加安全健康。2、本发明通过反应 前期对细菌纤维素进行物理加工设计两种不同催化体系，制备出取代度不同的酯化细菌纤维素前药缓释材料，可用于制备包括口服前药、表皮给药制剂在内的多种缓释剂型。3、本发明采用独特的工艺制备的具有微纳米纤维或纳米网络结构，克服了现有植物纤维素缓释材料存在的无智能性响应、缓释效果差的问题，利用酯键水解具有PH依赖性，控制药物缓释速率。4、本发明的制备过程简单，工艺成熟，适合于改性细菌纤维素缓释材料的规模生产。
图1为通过键接形成的功能化细菌纤维素化学结构示意图。图2为功能化细菌纤维素的红外光谱图。图3为功能化缓释体系的扫描电镜图。图4为不同pH值下功能化缓释体系对药物的释放曲线。
具体实施例方式以下结合具体实施案例，进一步阐述本发明实施方式。这些实施案例仅仅用于说明本发明而不是用于限制本发明的范围，此外，本领域的技术人员在阅读了本发明讲授的内容之后，对本发明所做各种等价形式的改动，同样落入本申请权利要求书所要求的范围之内。实施例1
步骤一、细菌纤维素预处理及物理形态可控性设计
取细菌纤维素膜(BC)用去离子水多次冲洗，以除去膜表面培养基及杂质。再将膜浸泡于0.ΟΓΟ.5mol/L的NaOH溶液中，再在60-100°C下水浴20 60min，去除留在纳米纤维网络中的菌体和残留培养基，然后用去离子水多次冲洗，用酸度计测PH值，约7.(Γ8.0，得到去处内毒素的纯化细菌纤维素膜。通过机械加工方式对其物理形态进行可控性设计方法，可以得到不同部位的酯化细菌纤维素前药材料，方法如下:
方法一:将去除内毒素的纯化细菌纤维素膜浸泡于去离子水中，使用高速分散器将细菌纤维素膜分散，通过控制分散时间及高速分散器转速可以得到800ηπΓ400μπι的微纳级纤维，得到均匀分散的纳米纤维悬浊液，对悬浊液进行低速离心过滤，转速为80(Tl000r/min。将纤维素浆液倒入实际所需模板中，置于零下40°C冷冻3飞小时至凝胶内的流动水完全凝固，真空干燥，可得到分散型细菌纤维素微纳纤维。该材料可合成高酯化度纤维素前药，用于口服类药剂制备。方法二:去除内毒素的纯化细菌纤维素膜根据实际需要，制备成不同尺寸纤维素膜材料，置于零下40°C冷冻3飞小时至凝胶内的流动水完全凝固，真空干燥。该材料可合成表面酯化纤维素前药，用于透皮类药物栓剂、药物敷料等的制备。步骤二、接枝药物活化溶液制备
将质量分数为1-10%药物(布洛芬、水杨酸、阿司匹林、甲氨蝶呤等有机酸类药物)置于40ml乙酸异丙酯中，使用超声分散装置，以确保药物的完全溶解，加入质量分数为0.5-1.5%浓硫酸摇匀，继续在超声分散装置中静置2小时，以确保体系的充分活化。
步骤三酯化纳米纤维素前药缓释材料的制备
将步骤一中预处理好的分散细菌纤维素或纤维素膜缓缓加入步骤二中制备的以
0.5-2.5%浓硫酸作为催化剂的乙酸异丙酯溶液，将三口烧瓶置于集热式磁力加热搅拌器中，温度分别设置为40-60°C，恒温油浴加热2.5-5小时，冷凝回流。待反应结束后将反应物取出，分别用甲醇、乙醇反复冲洗5次，真空干燥。实施例2
步骤一、细菌纤维素预处理及物理形态可控性设计
取细菌纤维素膜(BC)用去离子水多次冲洗，以除去膜表面培养基及杂质。再将膜浸泡于0.ΟΓΟ.5mol/L的NaOH溶液中，再在60-100°C下水浴20 60min，去除留在纳米纤维网络中的菌体和残留培养基，然后用去离子水多次冲洗，用酸度计测PH值，约7.(Γ8.0，得到去处内毒素的纯化细菌纤维素膜。通过机械加工方式对其物理形态进行可控性设计方法，可以得到不同部位的酯化细菌纤维素前药材料，方法如下:
方法一:将去除内毒素的纯化细菌纤维素膜浸泡于去离子水中，使用高速分散器将细菌纤维素膜分散，通过控制分散时间及高速分散器转速可以得到800ηπΓ400μπι的微纳级纤维，得到均匀分散的纳米纤维悬浊液，对悬浊液进行低速离心过滤，转速为100(Τ1400Γ/min。将纤维素浆液倒入实际所需模板中，置于零下40°C冷冻3飞小时至凝胶内的流动水完全凝固，真空干燥，可得到分散型细菌纤维素微纳纤维。该材料可合成高酯化度纤维素前药，用于口服类药剂制备。
方法二:去除内毒素的纯化细菌纤维素膜根据实际需要，制备成不同尺寸纤维素膜材料，置于零下40°C冷冻3飞小时至凝胶内的流动水完全凝固，真空干燥。该材料可合成表面酯化纤维素前药，用于透皮类药物栓剂、药物敷料等的制备。步骤二、接枝药物活化溶液制备
将质量分数为1-10%药物(布洛芬、水杨酸、阿司匹林、甲氨蝶呤等有机酸类药物)置于40ml乙酸异丙酯中，使用超声分散装置，以确保药物的完全溶解，加入质量分数为0.5-2.5%浓硫酸摇匀，继续在超声分散装置中静置2小时，以确保体系的充分活化。步骤三酯化纳米纤维素前药缓释材料的制备
将步骤一中预处理好的分散细菌纤维素或纤维素膜缓缓加入步骤二中制备的以
0.5-2.5%浓硫酸作为催化剂的乙酸异丙酯溶液，将三口烧瓶置于集热式磁力加热搅拌器中，温度分别设置为60-70°C，恒温油浴加热1.5-3小时，冷凝回流。待反应结束后将反应物取出，分别用甲醇、乙醇反复冲洗5次，真空干燥。实施例3
步骤一、细菌纤维素预处理及物理形态可控性设计
取细菌纤维素膜(BC)用去离子水多次冲洗，以除去膜表面培养基及杂质。再将膜浸泡于0.ΟΓΟ.5mol/L的NaOH溶液中，再在60-100°C下水浴20 60min，去除留在纳米纤维网络中的菌体和残留培养基，然后用去离子水多次冲洗，用酸度计测PH值，约7.(Γ8.0，得到去处内毒素的纯化细菌纤维素膜。通过机械加工方式对其物理形态进行可控性设计方法，可以得到不同部位的酯化细菌纤维素前药材料，方法如下:
方法一:将去除内毒素的纯化细菌纤维素膜浸泡于去离子水中，使用高速分散器将细菌纤维素膜分散，通过控制分散时间及高速分散器转速可以得到800ηπΓ400μπι的微纳级纤维，得到均匀分散的纳米纤维悬浊液，对悬浊液进行低速离心过滤，转速为130(Τ1800Γ/min。将纤维素浆液倒入实际所需模板中，置于零下40°C冷冻3飞小时至凝胶内的流动水完全凝固，真空干燥，可得到分散型细菌纤维素微纳纤维。该材料可合成高酯化度纤维素前药，用于口服类药剂制备。方法二:去除内毒素的纯化细菌纤维素膜根据实际需要，制备成不同尺寸纤维素膜材料，置于零下40°C冷冻3飞小时至凝胶内的流动水完全凝固，真空干燥。该材料可合成表面酯化纤维素前药，用于透皮类药物栓剂、药物敷料等的制备。步骤二、接枝药物活化溶液制备
将质量分数为1-10%药物(布洛芬、水杨酸、阿司匹林、甲氨蝶呤等有机酸类药物)置于40ml乙酸异丙酯中，使用超声分散装置，以确保药物的完全溶解，加入质量分数为
1.5-2.5%浓硫酸摇匀，继续在超声分散装置中静置2小时，以确保体系的充分活化。步骤三酯化纳米纤维素前药缓释材料的制备
将步骤一中预处理好的分散细菌纤维素或纤维素膜缓缓加入步骤二中制备的以0.5-2.5%浓硫酸作为催化剂的乙酸异丙酯溶液，将三口烧瓶置于集热式磁力加热搅拌器中，温度分别设置为70-80°C，恒温油浴加热1-2小时，冷凝回流。待反应结束后将反应物取出，分别用甲醇、乙醇反复冲洗5次，真空干燥。
实施例4
步骤一、细菌纤维素预处理及物理形态可控性设计取细菌纤维素膜(BC)用去离子水多次冲洗，以除去膜表面培养基及杂质。再将膜浸泡于0.ΟΓΟ.5mol/L的NaOH溶液中，再在60_100°C下水浴20 60min，去除留在纳米纤维网络中的菌体和残留培养基，然后用去离子水多次冲洗，用酸度计测PH值，约7.(Γ8.0，得到去处内毒素的纯化细菌纤维素膜。通过机械加工方式对其物理形态进行可控性设计方法，可以得到不同部位的酯化细菌纤维素前药材料，方法如下:
方法一:将去除内毒素的纯化细菌纤维素膜浸泡于去离子水中，使用高速分散器将细菌纤维素膜分散，通过控制分散时间及高速分散器转速可以得到800ηπΓ400μπι的微纳级纤维，得到均匀分散的纳米纤维悬浊液，对悬浊液进行低速离心过滤，转速为KKKTlSOOr/min。将纤维素浆液倒入实际所需模板中，置于零下40°C冷冻3飞小时至凝胶内的流动水完全凝固，真空干燥，可得到分散型细菌纤维素微纳纤维。该材料可合成高酯化度纤维素前药，用于口服类药剂制备。方法二:去除内毒素的纯化细菌纤维素膜根据实际需要，制备成不同尺寸纤维素膜材料，置于零下40°C冷冻3飞小时至凝胶内的流动水完全凝固，真空干燥。该材料可合成表面酯化纤维素前药，用于透皮类药物栓剂、药物敷料等的制备。步骤二、接枝药物活化溶液制备
将质量分数为1-10%药物(布洛芬、水杨酸、阿司匹林、甲氨蝶呤等有机酸类药物)置于40ml乙酸异丙酯中，使用超声分散装置，以确保药物的完全溶解，加入质量分数为0.5-2.5%浓硫酸摇匀，继续在超声分散装置中静置2小时，以确保体系的充分活化。步骤三酯化纳米纤维素前药缓释材料的制备
将步骤一中预处理好的分散细菌纤维素或纤维素膜缓缓加入步骤二中制备的以0.5-2.5%浓硫酸作为催化剂的乙酸异丙酯溶液，将三口烧瓶置于集热式磁力加热搅拌器中，温度分别设置为80-90°C，恒 温油浴加热0.5-1小时，冷凝回流。待反应结束后将反应物取出，分别用甲醇、乙醇反复冲洗5次，真空干燥。实施例5
步骤一、细菌纤维素预处理及物理形态可控性设计
取细菌纤维素膜(BC)用去离子水多次冲洗，以除去膜表面培养基及杂质。再将膜浸泡于0.ΟΓΟ.5mol/L的NaOH溶液中，再在60-100°C下水浴20 60min，去除留在纳米纤维网络中的菌体和残留培养基，然后用去离子水多次冲洗，用酸度计测PH值，约7.(Γ8.0，得到去处内毒素的纯化细菌纤维素膜。通过机械加工方式对其物理形态进行可控性设计方法，可以得到不同部位的酯化细菌纤维素前药材料，方法如下:
方法一:将去除内毒素的纯化细菌纤维素膜浸泡于去离子水中，使用高速分散器将细菌纤维素膜分散，通过控制分散时间及高速分散器转速可以得到800ηπΓ400μπι的微纳级纤维，得到均匀分散的纳米纤维悬浊液，对悬浊液进行低速离心过滤，转速为80(Tl800r/min。将纤维素浆液倒入实际所需模板中，置于零下40°C冷冻3飞小时至凝胶内的流动水完全凝固，真空干燥，可得到分散型细菌纤维素微纳纤维。该材料可合成高酯化度纤维素前药，用于口服类药剂制备。方法二:去除内毒素的纯化细菌纤维素膜根据实际需要，制备成不同尺寸纤维素膜材料，置于零下40°C冷冻3飞小时至凝胶内的流动水完全凝固，真空干燥。该材料可合成表面酯化纤维素前药，用于透皮类药物栓剂、药物敷料等的制备。
步骤二、接枝药物活化溶液制备
将质量分数为1-10%药物(布洛芬、水杨酸、阿司匹林、甲氨蝶呤等有机酸类药物)置于40ml乙酸异丙酯中，使用超声分散装置，以确保药物的完全溶解，加入质量比为5:1-25:1二环己基碳二亚胺(DCC)/ 4-二甲氨基吡啶(DMAP)作为催化剂，充分摇匀，继续在超声分散装置中静置2小时，以确保体系的充分活化。步骤三酯化纳米纤维素前药缓释材料的制备
将步骤一中预处理好的分散细菌纤维素或纤维素膜缓缓加入步骤二中制备的以二环己基碳二亚胺(DCC)/ 4-二甲氨基吡啶(DMAP)体系作为催化剂的乙酸异丙酯溶液，将三口烧瓶置于集热式磁力加热搅拌器中，室温下反应0.5-5小时。待反应结束后将反应物取出，分别用甲醇、乙醇反复 冲洗5次，真空干燥。
权利要求
1.一种刺激响应型酯化纳米纤维素前药缓释材料的制备方法，其特征在于通过碱水高温预处理细菌纤维素，去除内毒素，根据实际需要处理细菌纤维素的尺寸，冷冻干燥，保持了细菌纤维素纳米级的网络结构；制备含有药物的乙酸异丙酯溶液，加入干燥后的细菌纤维素，在催化剂作用下反应制得功能化改性细菌纤维素缓释材料，材料本身与药物活性基团通过酯键键合，通过水解反应释放药物，其释药过程具有PH响应性； 具体步骤如下: 步骤一、细菌纤维素预处理及物理形态可控性设计: 取细菌纤维素膜(BC)用去离子水多次冲洗，以除去膜表面培养基及杂质；再将膜浸泡于0.ΟΓΟ.5mol/L的NaOH溶液中，再在60_100°C下水浴20 60min，去除留在纳米纤维网络中的菌体和残留培养基，然后用去离子水多次冲洗，用酸度计测PH值为7.(Γ8.0，得到去处内毒素的纯化细菌纤维素膜；通过机械加工方式对纯化细菌纤维素膜物理形态进行可控性设计方法，得到不同部位的酯化细菌纤维素前药材料，方法如下: 方法一:将去除内毒素的纯化细菌纤维素膜浸泡于去离子水中，使用高速分散器将细菌纤维素膜分散，得到均匀分散800ηπΓ400 μ m的纳米纤维悬浊液，对悬浊液进行低速离心过滤，转速为80(Tl800r/min，得到纤维素浆液；将纤维素浆液倒入实际所需模板中，置于零下40°C冷冻3飞小时至凝胶内的流动水完全凝固，真空干燥，得到分散型细菌纤维素微纳纤维；该材料可合成高酯化度纤维素前药，用于口服类药剂制备； 方法二:去除内毒素的纯化细菌纤维素膜根据实际需要，制备成不同尺寸纤维素膜材料，置于零下40°C冷冻:Γ5小时至凝胶内的流动水完全凝固，真空干燥；该材料可合成表面酯化纤维素前药，用于透皮类药物栓剂、药 物敷料的制备； 步骤二、接枝药物活化溶液制备: 方法一:将质量分数为1-10%药物置于40ml乙酸异丙酯中，使用超声分散装置，以确保药物的完全溶解，加入催化剂摇匀，继续在超声分散装置中静置2小时，以确保体系的充分活化； 方法二:将质量分数为1-10%药物置于40ml乙酸异丙酯中，使用超声分散装置，以确保药物的完全溶解，加入催化剂，充分摇匀，继续在超声分散装置中静置2小时，以确保体系的充分活化； 步骤三酯化纳米纤维素前药缓释材料的制备: 方法一:将步骤一中预处理好的分散细菌纤维素或纤维素膜缓缓加入步骤二中方法一制备的乙酸异丙酯溶液，将三口烧瓶置于集热式磁力加热搅拌器中，温度分别设置为40-90°C，恒温油浴加热0.5-5小时，冷凝回流；待反应结束后将反应物取出，分别用甲醇、乙醇反复冲洗5次，真空干燥； 方法二:步骤一中预处理好的分散细菌纤维素或纤维素膜缓缓加入步骤二中方法二制备的乙酸异丙酯溶液,将三口烧瓶置于集热式磁力加热搅拌器中，室温下反应0.5-5小时；待反应结束后将反应物取出，分别用甲醇、乙醇反复冲洗5次，真空干燥。
2.如权利要求1所述一种刺激响应型酯化纳米纤维素前药缓释材料的制备方法，其特征在于:步骤(二)中药物的选择，因不同的实际情况，选择布洛芬、水杨酸、阿司匹林、甲氨蝶呤分子结构中含有羧基类药物。
3.如权利要求1一种刺激响应型酯化纳米纤维素前药缓释材料的制备方法，其特征在于:步骤二的方法一所述催化剂是浓度为98%的浓硫酸，方法二所述催化剂是质量比为5:1-25:1的二环己基碳二 亚胺/ 4-二甲氨基吡啶。
全文摘要
一种刺激响应型酯化纳米纤维素前药缓释材料的制备方法，属于生物医用材料领域。通过机械加工对细菌纤维素的进行可控式处理，得到800nm~400μm的微纳级纤维。制备含有药物的乙酸异丙酯溶液，加入干燥后的细菌纤维素，在不同的催化体系下发生酯化反应得到取代度不同的酯化改性细菌纤维素前药缓释材料。本发明材料在微观形貌结构上保持了细菌纤维素的纳米网络结构从而在结构上具备良好药物缓释性能在保持优异生物相容性的同时，具有保护药物活性，缓解降低药物毒性，提高药物生物利用度。细菌纤维素分子链中的活性基团与药物中的活性基团通过共价键键合，药物分子经由水解作用释放，利用酯化产物的水解过程具备pH值敏感性，实现对药物的释放控制。
文档编号A61K47/48GK103191441SQ201310153788
公开日2013年7月10日 申请日期2013年4月27日 优先权日2013年4月27日
发明者郑裕东, 史湘宁, 张泽钰, 张威, 彭韵凌, 林清华 申请人:北京科技大学