2-[(4-甲酰基-吡唑-5-基)-硫基]乙酸类衍生物在制备Caspase-3抑制剂中的用途
【专利摘要】本发明涉及2-[(4-甲酰基-吡唑-5-基)-硫基]乙酸类衍生物在制备Caspase-3抑制剂中的用途。具体地，本发明涉及通式(I)的化合物或其药学可接受的盐在制备用于预防和/或治疗与过度的细胞凋亡相关的疾病的药物以及在制备Caspase抑制剂，特别是Caspase-3抑制剂中的用途。
【专利说明】2-[(4-甲酰基-吡唑-5-基）-硫基]乙酸类衍生物在制 备Caspase-3抑制剂中的用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及2-[ (4-甲酰基-吡唑-5-基）-硫基]乙酸类衍生物或其药学上可接 受的盐在制备用于预防和/或治疗与过度的细胞凋亡相关的疾病的药物中的用途。更进一 步地，本发明还涉及这样的衍生物或其药学上可接受的盐在制备Caspase抑制剂,特别是 Caspase-3抑制剂中的用途。
【背景技术】
[0002] 细胞凋亡又称为程序性细胞死亡，是与细胞增殖共同维持生物体正常生长发育和 动态平衡的重要的生理过程。细胞凋亡不足时易发生癌变、病毒性疾病和自身免疫性疾病 等；而细胞凋亡过量则可能产生获得性免疫缺陷综合征、骨关节炎、重症肝炎和神经退行性 疾病等。调控细胞凋亡的机制涉及许多复杂的蛋白酶级联反应过程，该过程又涉及多种调 控因子，其中被称为Caspase (cysteinyl aspartate-specific protease，天冬氨酸特异性 半胱氨酸蛋白水解酶）的蛋白酶在细胞凋亡的启动和执行中起到关键的作用。
[0003] 由于在细胞凋亡中的重要作用，Caspase已成为治疗与细胞凋亡有关疾病的新 靶标分子（J. Med. Chem. 2000, 43, 3351-3371 和 Drug Discovery. Today. 2003, 8, 67-77)。 最新的研究表明，Caspase_3(天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白水解酶-3)是细胞凋亡 过程中一个非常关键的因素，抑制其活性可显著阻止体外和体内的细胞凋亡（Exp. Cell Res. 2005,311,62-73 ;Cell Death Differ.2007，14(l)，32-43 和 Cancer Lett. 2008, 261，37-45)。因此，开发有效的Caspase-3抑制剂不仅可以用于治疗诸如获得 性免疫缺陷综合征、骨关节炎、重症肝炎、帕金森症、老年性痴呆症、亨廷顿舞蹈病、肌肉萎 缩病、脑缺血、脑损伤等的与过度的细胞凋亡相关的疾病，还可以用于研究与细胞凋亡有关 疾病的机理。
[0004] 现有的Caspase-3抑制剂可分为肽类抑制剂和非肽类抑制剂。肽类抑制剂对 Caspase-3有很好的抑制活性，但是其存在膜通透性、选择性、代谢稳定性差等多方面的 问题，从而限制了其在临床中的应用。所以目前更倾向于膜通透性更好的小分子非肽类 Caspase-3抑制剂。因此，本领域亟需开发高效安全的Caspase、特别是Caspase-3的新抑 制剂。
【发明内容】
[0005] 本发明通过提供Caspase的新抑制剂来解决上述问题。
[0006] 在第一方面，本发明涉及通式（1)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预 防和/或治疗与过度的细胞凋亡相关的疾病的药物中的用途，
[0007]
【权利要求】
1. 通式（1)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗与过度的细胞 凋亡相关的疾病的药物中的用途，
其中 札选自以下组中：H和Ci-C；烷基，其中所述Ci-C；烷基任选地被一个或多个选自卤素、 羟基、氨基、羧基、硝基和烷基的取代基取代；并且 R2选自以下组中烷基、-Q-C；烷基苯基、苯基、C3_8环烷基、-CrQ烷基-C 3_8环 烷基、杂环基以及-Ci-C；烷基-杂环基，其中上述基团各自任选地被一个或多个选自卤素、 羟基、氨基、羧基、硝基和CfQ烷基的取代基取代。
2. 如权利要求1所述的用途，其中札选自以下组中：H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正 丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
3. 如权利要求1所述的用途，其中R2选自以下组中：H和-(^-(：6烷基苯基，包括苄基， 其中所述苯基任选地被一个或多个卤素（优选C1)取代。
4. 如权利要求1-3之一所述的用途，其中所述化合物选自：
5. 如权利要求1-4之一所述的用途，其中所述与过度的细胞凋亡相关的疾病包括获得 性免疫缺陷综合征、重症肝炎、骨关节炎、老年性痴呆、帕金森症、肌萎缩脊髓侧索硬化症、 亨廷顿舞蹈症、脊椎小脑失调、肌肉萎缩症、脑缺血和脑损伤。
6. 通式（1)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用作Caspase抑制剂的药物中的用 途，
其中 札选自以下组中：H和烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、 羟基、氨基、羧基、硝基和烷基的取代基取代；并且 R2选自以下组中AXi-C；烷基、-Q-C；烷基苯基、苯基、C3_8环烷基、-CrQ烷基-C 3_8环 烷基、杂环基以及-Ci-C；烷基-杂环基，其中上述基团各自任选地被一个或多个选自卤素、 羟基、氨基、羧基、硝基和CfQ烷基的取代基取代。
7. 如权利要求6所述的用途，其中札选自以下组中：H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正 丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
8. 如权利要求6所述的用途，其中R2选自以下组中：H和-(^-(：6烷基苯基，包括苄基， 其中所述苯基任选地被一个或多个卤素（优选C1)取代。
9. 如权利要求6-8之一所述的用途，其中所述化合物选自：
10.如权利要求6-9之一所述的用途，其中所述Caspase为Caspase-3。
【文档编号】A61P21/00GK104138372SQ201310168972
【公开日】2014年11月12日 申请日期:2013年5月6日 优先权日:2013年5月6日
【发明者】徐峰, 孙传奇, 王坚 申请人:南开大学, 天津市国际生物医药联合研究院