N-(2-氯-6-甲基苯基)-2[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基]噻唑-5-甲酰胺化合物及其制备方法 ...的制作方法
【专利摘要】本发明属药物合成领域，涉及通式(Ⅰ)的N-(2-氯-6-甲基苯基)-2[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基]噻唑-5-甲酰胺化合物，尤其涉及一种嘧啶6位四元杂环或螺环取代的N-(2-氯-6-甲基苯基)-2[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基]噻唑-5-甲酰胺化合物，及其制备方法和在医学上的应用。本发明的化合物通过体外ABL激酶抑制活性和抗肿瘤活性测试，结果显示，所述的化合物具有良好的ABL激酶抑制活性和抗肿瘤活性，可进一步制备新的抗肿瘤药物。(Ⅰ)
【专利说明】N-(2-氯-6-甲基苯基）-2 [(2-甲基嘧啶-4-基）氨基]噻 唑-5-甲酰胺化合物及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001] 本发明属药物合成领域，涉及新的ΛΗ2-氯-6-甲基苯基）-2[(2_甲基嘧 啶-4-基）氨基]噻唑-5-甲酰胺化合物，制备方法和应用。具体涉及一种嘧啶6位四元 杂环或螺环取代的#-(2-氯-6-甲基苯基）-2 [(2-甲基嘧啶-4-基）氨基]噻唑-5-甲酰 胺化合物，及其制备方法和在医学上的应用。
【背景技术】
[0002] 现有技术公开了慢性粒细胞白血病（chronic myelogenous leukemia，CML)是发 生于造血干细胞的血液系统恶性克隆增生性疾病，也是4种最常见的白血病之一，约占白 血病病例的15% -20%，发病率为1. 6/10万，在各年龄段均可发病，以中老年病例为常 见。据报道，在美国，CML患者每年新增约5000例，男女比例为1.4:1，生存超过20年的不 到 10%。
[0003] 研究显示，人体9号染色体上的癌基因 c-ABL链接到22号染色体上的断点簇集区 (breakpoint cluster region，BCR)，形成 p210 BCR-ABL 融合基因和 pl85 BCR-ABL 融合基 因，BCR-ABL融合基因表达BCR-ABL蛋白激酶，该激酶在细胞信号转导和转化中发挥重要 作用，它通过磷酸化和活化一系列下游底物，引起细胞增殖、黏附和生存性质的改变，导致 产生慢性粒细胞白血病和急性粒细胞白血病的发生。由于BCR-ABL激酶在正常细胞中不表 达，因此，本领域研究人员认为其是治疗CML理想的药物靶标。
[0004] 20世纪90年代初，诺华公司（Novartis)通过对化合物库的高通量筛选得到嘧啶 类先导化合物，在此基础上合成了一系列以2-苯氨基嘧啶为主体的小分子化合物，在1992 年发现能够特异性的抑制BCR-ABL酪氨酸激酶的活性化合物STI571，经过约十年的时间开 发，伊马替尼（Imatinib，商品名Gleevec)于2001年5月10日被美国FDA批准用于CML的 治疗，这是首个治疗CML的BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂，具有划时代的意义，被美国《科学》 杂志列入2001年度十大科技新闻。
[0005] 尽管伊马替尼的上市获得了巨大的成功，但是突变株的产生导致伊马替尼耐药性 的发生，在伊马替尼上市后的几年中，有部分患者病情复发，甚至出现死亡。
[0006] 达沙替尼于2006年6月28日通过美国FDA审批，用于治疗CML和费城染色体阳 性的急性淋巴细胞性白血病（ph+ALL)。达沙替尼源于一种Src-家族的淋巴细胞酪氨酸激 酶（lymphocyte cell kinase, LCK)抑制剂，它在纳摩尔浓度下不仅可抑制BCR-ABL激酶， 而且几乎可抑制所有的ABL突变体（T315I突变体除外)。
[0007] 尽管上述两种BCR-ABL激酶抑制剂显示有较好的疗效，但由于不断增长的抗药 性，以及治疗人群个体之间的差异，迫使业内研究者需不断研究和发展新的安全有效的小 分子化合物用以抑制ABL激酶。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的是提供具有良好抗肿瘤活性的新的#-(2-氯-6-甲基苯 基）-2 [ (2-甲基嘧啶-4-基）氨基]噻唑-5-甲酰胺化合物，具体涉及一种嘧啶6位四元 杂环或螺环取代的#-(2-氯-6-甲基苯基）-2 [(2-甲基嘧啶-4-基）氨基]噻唑-5-甲酰 胺化合物。
[0009] 本发明的另一目的是提供上述新的#-(2-氯-6-甲基苯基）_2[(2_甲基嘧 啶-4-基）氨基]噻唑-5-甲酰胺化合物的制备方法，尤其涉及制备嘧啶6位四元杂环或 螺环取代的(2-氯-6-甲基苯基）-2 [ (2-甲基嘧啶-4-基）氨基]噻唑-5-甲酰胺化合 物的方法。
[0010] 本发明的#-(2-氯-6-甲基苯基）-2 [(2-甲基嘧啶-4-基）氨基]噻唑-5-甲酰 胺化合物具有下述通式（I)的结构：
【权利要求】
1. N -(2-氯-6-甲基苯基）-2[(2-甲基嘧啶-4-基）氨基]噻唑-5-甲酰胺化合 物，其特征在于，所述的化合物为嘧啶6位四元杂环或螺环取代的#-(2-氯-6-甲基苯 基）-2[ (2-甲基嘧啶-4-基）氨基]噻唑-5-甲酰胺化合物，具有通式（I)的结构，
其中
η = 1 或 2 X = 0 或 S 或 SO 或 S02 或 NCH2CH2OH 札=OH 或 0CH3 或 F 或 NHBoc， R2 = Η 或 F。
2. 根据权利要求1所述的#-(2-氯-6-甲基苯基）-2 [(2-甲基嘧啶-4-基）氨基]噻 唑-5-甲酰胺化合物，其特征在于，所述的化合物为具有下述结构的化合物1，
3. 根据权利要求1所述的#-(2-氯-6-甲基苯基）-2 [(2-甲基嘧啶-4-基）氨基]噻 唑-5-甲酰胺化合物，其特征在于，所述的化合物为具有下述结构的化合物2，
4. 根据权利要求1所述的#-(2-氯-6-甲基苯基）-2 [(2-甲基嘧啶-4-基）氨基]噻 唑-5-甲酰胺化合物，其特征在于，所述的化合物为具有下述结构的化合物3，
5. 根据权利要求1所述的#-(2-氯-6-甲基苯基）-2 [(2-甲基嘧啶-4-基）氨基]噻 唑-5-甲酰胺化合物，其特征在于，所述的化合物为具有下述结构的化合物4，
6. 根据权利要求1所述的#-(2-氯-6-甲基苯基）-2 [(2-甲基嘧啶-4-基）氨基]噻 唑-5-甲酰胺化合物，其特征在于，所述的化合物为具有下述结构的化合物5，
7. 根据权利要求1所述的#-(2-氯-6-甲基苯基）-2 [(2-甲基嘧啶-4-基）氨基]噻 唑-5-甲酰胺化合物，其特征在于，所述的化合物为具有下述结构的化合物6，
8. 根据权利要求1所述的#-(2-氯-6-甲基苯基）-2 [(2-甲基嘧啶-4-基）氨基]噻 唑-5-甲酰胺化合物，其特征在于，所述的化合物为具有下述结构的化合物7，
9. 根据权利要求1所述的#-(2-氯-6-甲基苯基）-2 [(2-甲基嘧啶-4-基）氨基]噻 唑-5-甲酰胺化合物，其特征在于，所述的化合物为具有下述结构的化合物8，
10. 根据权利要求1所述的#-(2_氯-6-甲基苯基）-2 [(2-甲基嘧啶-4-基）氨基] 噻唑-5-甲酰胺化合物，其特征在于，所述的化合物为具有下述结构的化合物9，
11. 根据权利要求1所述的#-(2-氯-6-甲基苯基）-2[(2_甲基嘧啶-4-基）氨基] 噻唑-5-甲酰胺化合物，其特征在于，所述的化合物为具有下述结构的化合物10，
12. 权利要求1的#-(2-氯-6-甲基苯基）-2 [(2-甲基嘧啶-4-基）氨基]噻唑-5-甲 酰胺化合物在制备ABL激酶抑制剂中的用途。
13. 权利要求1的#-(2-氯-6-甲基苯基）-2 [(2-甲基嘧啶-4-基）氨基]噻唑-5-甲 酰胺化合物在制备治疗恶性肿瘤药物中的用途。
14. 按权利要求13的用途，其特征在于，所述的恶性肿瘤是酪氨酸激酶功能失调所致 的相关肿瘤，包括脑癌、肺癌、肾癌、骨癌、肝癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈部癌症、 食道癌、前列腺癌、结肠癌、卵巢癌、子宫颈癌或甲状腺癌。
【文档编号】A61K31/506GK104151321SQ201310179739
【公开日】2014年11月19日 申请日期:2013年5月15日 优先权日:2013年5月15日
【发明者】董肖椿, 赵伟利, 赵逸超, 林赵虎, 陆秀宏, 王雯, 董潜 申请人:复旦大学