专利名称：Pdlla-peg-pdlla三嵌段共聚物在制备医用防粘连材料中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药用高分子材料领域，具体涉及一种roLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物在制备医用防粘连材料中的用途。
背景技术：
术后粘连是腹部、妇科以及心脏手术后常见的临床问题，是导致肠梗阻、不孕、疼痛等术后并发症的主要原因。如至2004年在美国粘连性肠梗阻已占肠梗阻的60%，特别是盆腔手术如妇产科、阑尾切除术、结肠直肠手术等手术的术后粘连肠梗阻的发生率更高。近年来，在术后容易发生粘连的部位植入隔离材料成为国际上防止术后粘连的一种新的趋势。但是，由于术后粘连是外科手术界长期以来未能解决的难题，至今人们都在寻找各种好的隔离材料预防术后粘连，但目前的技术方案的临床效果都不尽如人意，难以达到理想的临床要求。现在报道使用的防粘连薄膜，防粘连凝胶，防粘连液等材料有各自的优点，但也都有其不足之处。先已使用的PEG-PCL-P EG因为需要用HDI，IPDI, MDI等有一定毒性的交联剂，因而其使用也受到限制。在申请号为201010133541.3的中国专利申请文件中，公布了MPEG-PLLA水凝胶，但该水凝胶在水中的溶解性不够好，其sol-gel相转变行为不明显，虽然材料合成方法简单，但是在将MPEG-PLLA配制成水凝胶的过程较为复杂，因此其应用前景受到了很大的限制。本领域急需开发效果更好，安全性高，成本更低，生产制备、保存、运输和使用更方便的医用防粘连材料。最好能开发出与牙膏状态相似，既具有良好的粘附性和抗粘连效果，安全性好，并且使用方便的防粘连材料。
发明内容
本发明所要解决的第一个技术问题是为医用防粘连材料提供一种成本更低，效果更好的新选择。本发明的技术方案是H)LLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物在制备医用防粘连材料中的新用途，所述H)LLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物的分子量为2000 7000道尔顿，其中PEG链段的分子量与F1DLLA链段的分子量的比值为0.4 0.8,所述PEG链段的分子量范围为600 2000道尔顿，所述TOLLA链段的分子量范围为1200 5000道尔顿。进一步的，所述PDLLA-PEG-PDLLA 三嵌段共聚物为 L8qq-Eiqqq-L8c^ L1000-E1000-L1000,L^oo-E1OOO-L12OO > L13OO-E15OO-L13OO'' L1500-E1500_L1500、 700_Ε 500_Ι 700,其中 L 表不 PDLLA 链段，E 表示PEG链段,下标分别表示相应链段的分子量。本发明还提供了一种医用防粘连材料，是由H)LLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物溶于水中制成的凝胶，所述H)LLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物的分子量为2000 7000道尔顿，其中PEG链段的分子量与F1DLLA链段的分子量的比值为0.4 0.8,所述PEG链段的分子量范围为600 2000道尔顿，所述TOLLA链段的分子量范围为1200 5000道尔顿。其中，所述PDLLA-PEG-PDLLA 三嵌段共聚物为 L8(I(I_E1(I(IQ-L8(I(1、L1000-E1000-L1000,L^oo-E1OOO-L12OO> L13OO-E150O-L13OO'' L15OO-E15OO-L15OO-, Li7oo—E15OO-L1700,其中 L 表不 PDLLA 链段，E 表示PEG链段,下标分别表示相应链段的分子量。进一步的，所述的医用防粘连材料由将上述roLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物溶于水中，配制成浓度为10 50wt%的溶液，再让温度达到相转变温度使溶液形成凝胶。优选的，所述的浓度为15 40wt%。优选的，所述的水为生理盐水。进一步的，所述的凝胶还装载有抗炎药物、生长因子、镇痛药物或抗肿瘤药物。本发明还提供了制备上述的医用防粘连材料的方法，其特征在于:包括下述步骤:a、将PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物溶于生理盐水中，混合均匀；b、配制成浓度为10 50wt%的溶液，再让温度达到相转变温度使溶液形成凝胶，该凝胶即可作为医用防粘连材料。如果要在本发明医用防粘连材料中添加抗炎药物、生长因子、镇痛药物或抗肿瘤药物，则只需在步骤b中将这 些药物与H)LLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物共同溶解于生理盐水中，混合均匀即可，过程非常简单。本发明中提出使用H)LLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物来制备防粘连材料，该材料合成方法简单，从聚乙二醇(PEG)和丙交酯(D，L-LA)出发进行开环聚合反应，一步即可得到PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物，反应产率高，且生物安全性和相容性优异。本发明创造性地使用具有生物相容性好、能快速生物降解、凝胶强度可控，制备凝胶不需要使用有毒溶剂的H)LLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物作为医用防粘连材料。制备简便、成本低廉、适合于大规模生产应用，有效克服了各种现有技术各自的缺陷，综合性能突出，为需要使用医用防粘连材料的领域提供了一种新的选择，具有广泛的应用前景。
图1浓度为35%的L15qq-E15qq-L15qq溶液在不同温度下的表观状态，在37°C为凝胶状态，在室温为溶液状态。图2浓度为35%的Liqqq-Eiqqq-Liqqq溶液在不同温度下的表观状态，在37°C为凝胶状态，在4°C为溶液状态。图3浓度为20%的L15qq-E15qq-L15qq溶液的相转变行为流变图。图4浓度为30%的Liqqq-Eiqqq-Liqqq溶液的相转变行为流变图。图5和图6为水凝胶材料的细胞毒性试验，细胞系为HEK293细胞和L929细胞，Li000-E_0-L1000和L1500-E1500-L1500共聚物的实验结果为例。图7大鼠腹壁-盲肠摩擦实验A、模型建立；箭头所示为损伤的腹壁和盲肠；B、应用水凝胶作为防粘连阻隔材料；箭头所示为防粘连阻隔材料；C、生理盐水组；箭头所示为粘连；D、应用透明质酸钠作为防粘连阻隔剂；箭头所示为部分粘连；
L15cic1-E15cic1-L15cici共聚物的35%水凝胶作为防粘连阻隔材料的水凝胶；箭头所示为愈合的腹壁和盲肠；F、应用Licicic1-Eicicic1-Liwci共聚物的35%水凝胶作为防粘连阻隔材料的水凝胶；箭头所示为愈合的腹壁和盲肠。
具体实施例方式本发明实施使用的主要试剂和仪器:D，L-丙交酯(D，L-LA,消旋丙交酯)，(Sigma公司，分析纯)聚乙二醇(PEG,Mn = 600，1000，1500,2000, Sigma 公司，分析纯)辛酸亚锡(StannousOctoate, Sigma 公司，分析纯)Varian400型核磁共振仪(美国Varian公司)200SXV型傅里叶红外光谱仪(Nicolet公司)HAAKE Rheostress6000 流变仪，(Therom scientific 公司)实施例1共聚物的合成和验证1.PDLLA-PEG-PDLLA 共聚物的合成本发明PDLLA-PEG-PDLLA共聚物的简要合成路线如下所示:
权利要求
1.PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物在制备医用防粘连材料中的新用途，其特征在于所述H)LLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物的分子量为2000 7000道尔顿，其中PEG链段的分子量与I3DLLA链段的分子量的比值为O. 4 O. 8，所述PEG链段的分子量范围为600 2000道尔顿，所述I3DLLA链段的分子量范围为1200 5000道尔顿。
2.PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物在制备医用防粘连材料中的新用途，其特征在于所述 folla-peg-pdlla 二嵌段共聚物为 L8qq-Eiqqq-L8qc^ L1000-E1000-L1000> l1200-e1000-l1200>Li3oo_E1500_L1300、Li5oo—E15OO-L1500-, Li7oo—E15OO-L1700,其中 L 表不 PDLLA 链段，E 表不 PEG 链段，下标分别表不相应链段的分子量。
3.一种医用防粘连材料，其特征在于是由H)LLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物溶于水中制成的凝胶，所述H)LLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物的分子量为2000 7000道尔顿，其中PEG链段的分子量与F1DLLA链段的分子量的比值为O. 4 O. 8,所述PEG链段的分子量范围为600 2000道尔顿，所述TOLLA链段的分子量范围为1200 5000道尔顿。
4.根据权利要求3所述的一种医用防粘连材料，其特征在于所述H)LLA-PEG-PDLLA二ft S^L8OO-E1OOO-L8OO > LioOO-E1OOO-L1OOO-, 1^1200_Ξ1000_Ι^1200、11300_Ξ1500_Ι^1300、L15Qo-E15QQ-L15(l(l、L17qq-E15qq-L17qq,其中L表示TOLLA链段，E表示PEG链段，下标分别表示相应链段的分子量。
5.根据权利要求3或4所述医用防粘连材料，其特征在于所述的医用防粘连材料由将上述H)LLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物溶于水中，配制成浓度为10 50wt%的溶液，再让温度达到相转变温度使溶液形成凝胶。
6.根据权利要求5所述医用防粘连材料，其特征在于所述的浓度为15 40wt%。
7.根据权利要求3 6任一项所述医用防粘连材料，其特征在于所述的水为生理盐水。
8.根据权利要求3 7任一项所述医用防粘连材料，其特征在于所述的凝胶还装载有抗炎药物、生长因子、镇痛药物或抗肿瘤药物。
9.制备上述的医用防粘连材料的方法，其特征在于包括下述步骤 a、将H)LLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物溶于生理盐水中，混合均匀； b、配制成浓度为10 50wt%的溶液，再让温度达到相转变温度使溶液形成凝胶，该凝胶即可作为医用防粘连材料。
全文摘要
本发明涉及医药用高分子材料领域，具体涉及一种PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物在制备医用防粘连材料中的用途。本发明所要解决的第一个技术问题是为医用防粘连材料提供一种成本更低、效果更好的新选择。本发明的技术方案是PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物在制备医用防粘连材料中的新用途。本发明还提供了一种医用防粘连材料。本发明还提供了制备医用防粘连材料的方法。本发明为需要使用医用防粘连材料的领域提供了一种新的选择，具有广泛的应用前景。
文档编号A61L31/16GK103251986SQ201310185030
公开日2013年8月21日 申请日期2013年5月17日 优先权日2013年5月17日
发明者钱志勇, 魏于全 申请人:四川大学