氟替卡松、肾上腺素e2-受体激动剂分别包装并在一个吸入装置同时使用的药物组合物的制作方法

氟替卡松、肾上腺素e2-受体激动剂分别包装并在一个吸入装置同时使用的药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及治疗呼吸道疾病尤其是哮喘的药物，特别是氟替卡松、肾上腺素e2-受体激动剂分别包装并在一个吸入装置同时使用的干粉吸入药物组合物。
【专利说明】氟替卡松、肾上腺素β 2-受体激动剂分别包装并在一个吸 入装置同时使用的药物组合物

【技术领域】：
[0001] 本发明涉及治疗呼吸道疾病尤其是哮喘的药物，特别是氟替卡松的丙酸酯或糠酸 酯、肾上腺素 β 2-受体激动剂分别包装并在一个吸入装置同时使用的干粉吸入药物组合 物

【背景技术】：
[0002] 哮喘是一种慢性气道炎症，其特征为可逆性气道阻塞和气道反应性增高，气道阻 塞由支气管粘膜炎症引起的分泌物增加、粘膜水肿和炎症刺激平滑肌痉挛两种因素造成； 而气道反应性增高也是由于气道炎症引起的支气管上皮细胞损伤的结果。人们认识到，只 有控制气道粘膜的炎症，才能达到最终降低气道高反应性、缓解哮喘症状的目的。治疗哮喘 等肺部疾病的药物主要有以下几种：（1) β 2-受体激动剂，（2)黄嘌呤类药物，（3)抗胆碱 药，（4)糖皮质激素，（5)抗过敏药。中国文献"吸入性激素药代学和药效学"（王长征，实用 医院临床杂志，2007年1月第4卷第1期，16-18)指出，吸入类激素（ICS)已经成为哮喘长 期治疗的一线药物，如环索奈德、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、布地奈德等。该文献还指出， 理想的ICS应该是有效性和安全性的完美结合，尽管ICS较全身性激素在治疗的安全性方 面已有巨大的进步，但是仍不能很好地满足临床治疗的需要。长期大剂量使用ICS仍会出 现肾上腺皮质功能抑制等不良反应，而且单独使用所谓安全剂量的ICS (次大剂量）还不能 有效地控制多数中重度哮喘。
[0003] 目前治疗哮喘等肺部疾病的药物常见的是糖皮质激素与肾上腺素 β 2-受体激动 剂的复方药物，如布地奈德福莫特罗粉吸入剂、沙美特罗丙酸氟替卡松粉吸入剂、环索奈德 福莫特罗粉吸入剂等，该类复方药物在治疗中取得了极好的疗效，与糖皮质激素或肾上腺 素 β 2-受体激动剂单方药物相比具有明显的优势。
[0004] 但是糖皮质激素与肾上腺素 β 2-受体激动剂的粉粒学特性不同、使用剂量也存 在较大的不同，而在辅料存在下，上述情况更加复杂。例如在生产中灌装至同一个容器中的 过程中由于粉粒学特性不同保持较高的均匀度，存在较大的难度。


【发明内容】
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[0005] 为了保证复方药物的均匀度，同时保留复方药物的疗效，我们发现复方干粉吸入 药物组合物的不同活性成分分别包装并在一个吸入装置同时使用的过程中，药物依然能产 生同样的作用，提供更好的药物均匀度，，同时意外地发现这种方式在生产和储存中能更好 的保证药物排空率，而药物的稳定性也有所提高。
[0006] 本发明提供了以下技术方案。
[0007] -种由氟替卡松的丙酸酯或糠酸酯、肾上腺素 β 2-受体激动剂、一种或几种适用 于吸入给药的药用辅料组成的复方干粉吸入药物组合物，其特征在于氟替卡松的丙酸酯或 糠酸酯、肾上腺素 β 2-受体激动剂及其相应的药物辅料分别隔离包装，并存储在一个吸入 装置中。
[0008] 上述药物组合物，其特征在于所述肾上腺素 β 2-受体激动剂为沙丁胺醇、特布他 林、非诺特罗、丙卡特罗、福莫特罗、沙美特罗、班布特罗、齐帕特罗、马布特罗、西布特罗、溴 布特罗、阿福特罗、茚达特罗、vilanterol及其可药用盐中的一种或几种；优选硫酸沙丁胺 醇、硫酸特布他林、酒石酸阿福特罗、富马酸福莫特罗、昔萘酸沙美特罗、马来酸茚达特罗、 vilanterol trifenatate 中的一种，更优选昔萘酸沙美特罗、vilanterol trifenatate。
[0009] 上述药物组合物，其特征在于所述活性成分的氟替卡松的丙酸酯或糠酸酯和肾上 腺素 β 2-受体激动剂为微粉，微粉的粒径为0. 5?10 μ m。
[0010] 上述药物组合物，其特征在于所述的药用辅料包括载体和附加剂，所述载体的粒 径为20?60 μ m，优选粒径为30?60 μ m。载体是糖类载体、氨基酸、卵磷酯或磷脂酰胆碱 中的一种或几种。所述氨基酸为甘氨酸、缬氨酸、亮氨酸。所述糖类为单糖、二糖、或其衍生 糖的一种或几种，衍生糖是指糖分子上至少一个羟基被包含至多20个碳原子的直链或支 链烃链取代。所述单糖为甘露醇、果糖、葡萄糖。所述二糖为麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、乳 糖、蔗糖。所述的衍生糖为八醋酸纤维二糖酯、八醋酸蔗糖酯、八醋酸乳糖酯、五醋酸葡萄糖 酯、六醋酸甘露醇酯和八醋酸海藻糖酯。优选载体为乳糖，所述的乳糖为α-乳糖一水合 物，β_无水乳糖，无定形喷雾干燥乳糖、结晶干燥乳糖中的一种或几种，所述的乳糖更优选 为结晶干燥乳糖。
[0011] 所述药物组合物，其特征在于附加剂为表面活性剂、润滑剂、抗静电剂中的一种或 几种。
[0012] 表面活性剂为泊洛沙姆。润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种。
[0013] 活性成分的总和与载体的重量比为1 :5?100。
[0014] 上述药物组合物，所述活性成分的微粉化方法采用喷雾干燥法，流化床超音速气 流粉碎法，高速研磨法、球磨法、流能磨法或溶剂法。
[0015] 上述药物组合物，其特征在于氟替卡松的丙酸酯或糠酸酯单次使用剂量为 50-500 μ g，肾上腺素 β 2-受体激动剂单次使用剂量1-100 μ g，本发明中氟替卡松的丙酸 酯或糠酸酯剂量以氟替卡松的量为准。
[0016] 应当理解，因为公知的原因，如活性成分在吸入装置中的潴留，患者吸入的每种活 性成分的量可以不同于计量的量。因此活性成分之间的施用比例可不同于计量的比例。优 选的施用的比例是在所述的指明的计量比例内。
[0017] 本发明中的粒径如无特指均为D99质量平均粒径（mass mean diameter),该粒径 是通过激光粒度仪检测一个样品的累计粒度分布百分数达到99%时所对应的粒径。

【具体实施方式】
[0018] 本发明微粉化可以使用公知的机械粉碎法或喷雾干燥法。机械粉碎法是指利用流 能磨的方法分别将活性成分和载体粉碎成所需要的粒径。喷雾干燥法是指将氟替卡松的丙 酸酯或糠酸酯或载体全溶于有机溶媒如乙醇中，经过喷雾干燥器，将固体物料制成所需要 的粒径。使用喷雾干燥法时还可以加入表面活性剂如泊洛沙姆等。
[0019] 胶囊型干粉吸入剂可以采用3号植物胶囊（中美合资苏州胶囊有限公司生产，商 品名：Vcaps)，每个实施例按照1000粒胶囊投料。粉雾剂的胶囊装入泡罩式铝塑包装，使用 时取出，装入粉雾剂吸入器(上海天平制药厂）使用。
[0020] 复方药物的混合方法：取量小的药物与等量的量大的药物，同时置于混合器中 混合，再加入与混合物等量的量大药物稀释均匀，如此倍量增加至加完全部量大组分为止， 混匀，每次混合的时间为10分钟。
[0021] 药物与辅料混合的方法(等量递增法）：取药物与等量的辅料组分，同时置于混合 器中混合，再加入与混合物等量的辅料组分稀释均匀，如此倍量增加至加完全部辅料组分 为止，混匀，每次混合的时间为10分钟。
[0022] 混合机械采用FGD固定料斗混合机(上海天九机械制造厂)。
[0023] 下述实施例中双筒吸入装置为中国专利ZL201080031347. 2中介绍的装置。
[0024] 单筒吸入装置为泰安凯瑞特高分子有限公司生产的KRT-D01型吸入器。
[0025] 药物含量测定方法：氟替卡松的丙酸酯或糠酸酯按照文献《RIP - HPLC法测定 环索奈德含量及有关物质的研究》（朱静，韩光，《现代医药卫生》2008年第24卷第8 期，1236-1237页)的方法，富马酸福莫特罗、昔萘酸沙美特罗硫按照美国药典34版的方法， 酒石酸阿福特罗按照《HPLC测定干粉吸入剂中的阿福特罗》（华西药学杂志，2011 (3))的方 法(色谱柱为C18柱（150謹X 4.6謹，5 μ m),流动相为23. 9 mmol *L-1磷酸二氢钠-乙 腈（PH3. 1) (84:16)，流速为1 mL · min-1，检测波长为214 nm.)，硫酸沙丁胺醇、硫酸特布 他林按照中国药典2010版的方法。
[0026] 实施例1
[0027] 将氟替卡松的丙酸酯或糠酸酯、肾上腺素 β 2-受体激动剂分别粉碎，粒径见下 表，粉碎后的药物分别与平均粒径为30 μ m的20倍重量乳糖按照上述方法混合，按照氟替 卡松的丙酸酯或糠酸酯1〇〇 μ g/粒，肾上腺素 β 2-受体激动剂10 μ g/粒的标准灌装药物 胶囊，铝箔泡罩包装，每种药物取10粒测定药物含量，标为0天数值。之后每种药物取100 粒在温度30±2°C、相对湿度65±5%条件下保存6个月后随机取10粒胶囊再次测定药物含 量，排空率、均匀度，标为6个月数值结果见下表。
[0028] 均匀度测定方法：按照中国药典2010版二部附录XE "含量均匀度检查法"检测。
[0029] 排空率测定方法：按照中国药典2010版二部附录13页"排空率检查法"检测。
[0030]

【权利要求】
1. 一种由氟替卡松的丙酸酯或糠酸酯、肾上腺素 β 2-受体激动剂、一种或几种适用于 吸入给药的药用辅料组成的复方干粉吸入药物组合物，其特征在于氟替卡松的丙酸酯或糠 酸酯、肾上腺素 β 2-受体激动剂及其相应的药物辅料分别隔离包装，并存储在一个吸入装 置中。
2. 如权利要求1所述药物组合物，其特征在于所述肾上腺素 β2-受体激动剂为沙丁胺 醇、特布他林、非诺特罗、丙卡特罗、福莫特罗、沙美特罗、班布特罗、齐帕特罗、马布特罗、西 布特罗、溴布特罗、阿福特罗、茚达特罗及其可药用盐中的一种或几种。
3. 如权利要求1所述药物组合物，其特征在于所述活性成分的氟替卡松的丙酸酯或糠 酸酯和肾上腺素 β 2-受体激动剂为微粉，微粉的粒径为0.5?10 μ m。
4. 如权利要求1所述药物组合物，其特征在于所述的药用辅料包括载体和附加剂。
5. 如权利要求4所述药物组合物，其特征在于所述载体的粒径为20?60 μ m。
6. 如权利要求4所述药物组合物，其特征在于所述的载体是糖类载体、氨基酸、卵磷酯 或磷脂酰胆碱中的一种或几种。
7. 如权利要求4所述药物组合物，其特征在于附加剂为表面活性剂、润滑剂、抗静电剂 中的一种或几种。
8. 如权利要求4所述药物组合物，其特征在于所述的活性成分的总和与载体的重量比 为 1 :5 ?100。
9. 如权利要求1所述药物组合物，所述活性成分的微粉化方法采用喷雾干燥法，流化 床超音速气流粉碎法，高速研磨法、球磨法、流能磨法或溶剂法。
10. 如权利要求1所述药物组合物，其特征在于氟替卡松的丙酸酯或糠酸酯单次使用 剂量为50-500 μ g，肾上腺素 β 2-受体激动剂单次使用剂量1-100 μ g。
【文档编号】A61K9/72GK104208686SQ201310205298
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2013年5月29日 优先权日:2013年5月29日
【发明者】孙亮, 赵琳 申请人:天津金耀集团有限公司