2-氟代喹唑啉环类化合物及其制备方法和药用用途
【专利摘要】本发明属有机化学及药物合成领域，具体涉及2-氟代喹唑啉环类化合物及其制备方法和药用用途，所述化合物通过2-氯代、2-溴代或者2-碘代喹唑啉衍生物的经卤交换反应制备获得；该类化合物具有显著的受体酪氨酸激酶抑制活性，可用于制备治疗肿瘤以及EGFR高表达相关疾病的治疗药物。
【专利说明】2-氟代喹唑啉环类化合物及其制备方法和药用用途
【技术领域】
[0001] 本发明属有机化学及药物合成领域，具体涉及2-氟代喹唑啉环类化合物及其制 备方法和药用用途，该类化合物具有显著的受体酪氨酸激酶抑制活性，可用于制备治疗肿 瘤的药物。
【背景技术】
[0002] 现有技术公开了受体酪氨酸激酶（RTK)是一类催化ATP上磷酸转移到蛋白酪 氨酸残基上的激酶，能催化多种底物蛋白质酪氨酸残基磷酸化，在细胞生长、增殖、分化中 具有重要作用。研究显示，当这类激酶过度表达或者突变引起异常的酶活性时，即会导致细 胞不可控制的快速生长，一些激酶如EGFR，VEGFR，FGFR，PDGFR，c-erbB-2，c-src，等的 异常表达常常与恶性肿瘤的发生相关。因此业内技术人员认为恰当抑制受体酪氨酸激酶的 活性是治疗肿瘤的有效途径之一。
[0003] 目前，已经上市的具有喹唑啉环结构的受体酪氨酸激酶抑制剂主要有吉非替尼， 埃罗替尼，拉帕替尼以及埃克替尼等，这些药物的结构特征均为4-苯胺喹唑啉环衍生物， 喹唑啉环2-位原子均为氢原子。
[0004] 涉及具有喹唑啉环的受体酪氨酸激酶抑制剂的化合物专利主要包括： EP520722涉及一类EGFR酪氨酸激酶抑制剂4-苯胺喹唑啉衍生物，该类化合物具有抗 肿瘤活性：
【权利要求】
1. 如式1所示结构的2-氟代喹唑啉环类化合物； 式1
其中，X为NH或者O ; R1和R2为相同或者不同基团，分别选自氢，氨基，羟氨基，羟基，脲基，N-((V8烷基）胺 基，N，N-二-((^8烷基）胺基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，吗啉-4-基，硫代 吗啉-4-基，4-烷基取代的哌嗪-1-基，齒取代烷胺基，羟基烷胺基，烷氧基烷胺基，羧基取 代的烷胺基，氨基取代的烷胺基；含1-8个碳原子的酰胺基，含3-8个碳原子的2-烯酰胺 基，丙烯酰胺基，氨基取代的含3-8个碳原子的2-烯酰胺基，N，N-二-(Cp 8烷基）胺基取 代的含3-8个碳原子的2-烯酰胺基，苯甲酰胺基，磺酰胺基，苯磺酰胺基，齒代烷基酰胺基， 羟代烷酰胺基，烷氧烷酰胺基，氨基烷酰胺基，烷胺基烷酰胺基，二烷胺基烷酰胺基；1-8个 碳原子的烧氧基，3_8个碳原子的环烧基氧基，齒取代烧氧基，轻基取代的烧氧基，烧氧基取 代的烷氧基，氨基取代的烷氧基，烷胺基烷氧基，二烷胺基烷氧基，哌啶-1-基烷氧基，吗啉 基 _1_烧氧基，脈嚷_1_基烧氧基，4_烧基取代的脈嚷-1-基烧氧基，批略烧-1-基烧氧基， 三氟甲氧基；或，1-8个碳原子的烃基，齒代烃基，羟基代烃基，烷氧基烃基，羟基烷氧基烃 基，烷氧基烷氧基烃基，酰氧基烃基，氨基取代的烃基，烷胺基烃基，二烷胺基烃基，哌啶基 烃基，吗啉基烃基，哌嗪基烃基，4-烷基取代的哌嗪基烃基或吡咯烷基烃基。
2. 按权利要求1所述的2-氟代喹唑啉环类化合物，其特征在于，所述的烃基为含1-8 个碳原子的烷烃基，烯烃基或炔烃基。
3. 按权利要求1所述的2-氟代喹唑啉环类化合物，其特征在于，所述的R1和R2可链 接成环，组成包括6到16元环，环内含杂原子或者不含杂原子。
4. 按权利要求1所述的2-氟代喹唑啉环类化合物，其特征在于，式1结构中，R3-R5为 相同或者不同基团，分别选自氢，氟，氯，溴，硝基，羟基，氨基，羧基，1-4个碳原子烃基，乙炔 基，三氟甲基，三氟甲氧基；含1-8个碳原子的烷氧基，3-8个碳原子的环烷基氧基，芳烃基 氧基，芳杂环氧基，芳杂环甲氧基，卤代苯氧基，间氟苯氧基，间氯苯氧基，间溴苯氧基，多卤 代苯氧基，三氟甲基取代苯氧基，苄氧基，卤代苄氧基，间氟苄氧基，间氯苄氧基，间溴苄氧 基，多齒代节氧基，二氟甲基取代节氧基，批陡氧基，齒代批陡氧基，批陡 _2_甲氧基，取代 吡啶-2-甲氧基；甲酰胺基，氨基甲酰胺基，1-4个碳原子的烃胺基甲酰胺基；芳胺基甲酰胺 基，芳杂胺基甲酰胺基，各类取代芳基胺基甲酰胺基，各类取代芳杂环胺基甲酰胺基，1-4个 碳原子的酰胺基，苯甲酰胺基，磺酰胺基，苯磺酰胺基，齒代烷基酰胺基，羟代烷酰胺基，烷 氧烷酰胺基，氨基烷酰胺基，烷胺基烷酰胺基，二烷胺基烷酰胺基，含1-4个碳原子的酰氧 氨基或含1-4个碳原子烷氧氨基。
5. 按权利要求1所述的2-氟代喹唑啉环类化合物，其特征在于，式1结构中，R1和R2 为相同或者不同基团，分别选自氢，氨基，羟氨基，羟基，脲基，含1-8个碳原子的酰胺基，含 3-8个碳原子的2-烯酰胺基，丙烯酰胺基，氨基取代的含3-8个碳原子的2-烯酰胺基，N， N-二-((V8烷基）胺基取代的含3-8个碳原子的2-烯酰胺基，磺酰胺基，苯磺酰胺基，卤代 烷基酰胺基，羟代烷酰胺基，烷氧烷酰胺基，氨基烷酰胺基，烷胺基烷酰胺基，二烷胺基烷酰 胺基，含1-8个碳原子的烃氧基，含1-8个碳原子的烷氧基，3-8个碳原子的环烷基氧基，卤 取代烧氧基，轻基取代烧氧基，烧氧基取代的烧氧基，氣基取代的烧氧基，烧胺基烧氧基，- 烧胺基烧氧基，哌陡 _1_基烧氧基，吗啉基_1_烧氧基，哌嗪_1 _基烧氧基，4-烧基取代的哌 嗪-1-基烷氧基，吡咯烷-1-基烷氧基或三氟甲氧基；R1和R 2可链接成环，包括6到16元 环，含杂原子或者不含杂原子。
6. 按权利要求1所述的2-氟代喹唑啉环类化合物，其特征在于，式1结构中R3-R5为 相同或者不同基团，分别选自氢，氟，氯，溴，硝基，羟基，氨基，1-4个碳原子的烃基，乙炔基， 三氟甲基，三氟甲氧基；含1-8个碳原子的烷氧基，3-8个碳原子的环烷基氧基，芳烃基氧 基，芳杂环氧基，芳杂环甲氧基，卤代苯氧基，间氟苯氧基，间氯苯氧基，间溴苯氧基，多卤代 苯氧基，三氟甲基取代苯氧基，苄氧基，卤代苄氧基，间氟苄氧基，间氯苄氧基，间溴苄氧基， 多齒代节氧基，二氟甲基取代节氧基，批陡氧基，齒代批陡氧基，批陡 _2_甲氧基，取代批 啶-2-甲氧基，1-4个碳原子的酰胺基，甲酰胺基，氨基甲酰胺基，1-4个碳原子的烃胺基甲 酰胺基；芳胺基甲酰胺基，芳杂胺基甲酰胺基，各类取代芳基胺基甲酰胺基，各类取代芳杂 环胺基甲酰胺基，磺酰胺基或苯磺酰胺基。
7. 权利要求1-6任一项的2-氟代喹唑啉类化合物的制备方法，其特征在于，通过式2所 示路线，
式2 其中，以2-氯代，2-溴代或者2-碘代喹唑啉衍生物原料；由氟化钠，氟化钾，氟化 铯，四丁基氟化铵，苄基三甲基氟化铵或者四乙基氟化铵生成氟负离子（Γ);催化剂选自 4, 7, 13, 16, 21，24-六氧-1，10-二氮双环[8, 8, 8]二十六烷（K2. 2. 2)冠醚类化合物，以丙 酮，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺（DMF)或者二甲基亚砜（DMSO)为溶剂。
8. 权利要求1-6任一项的2-氟代喹唑啉类化合物在制备抑制EGFR酶活性和肿瘤细胞 株的生长制剂中的用途。
9. 权利要求1-6任一项的2-氟代喹唑啉类化合物在制备治疗肿瘤的药物中的用途。
10. 按权利要求9的用途，其特征在于，所述的肿瘤是EGFR高表达的肿瘤。
【文档编号】A61P35/00GK104230826SQ201310227812
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2013年6月8日 优先权日:2013年6月8日
【发明者】张倩, 丁健, 晋建文, 谢华, 董孟杰, 童林江, 刘振峰 申请人:复旦大学, 中国科学院上海药物研究所