1-(5-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲的合成 ...的制作方法
【专利摘要】本发明公开了1-(5-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲的合成方法，以5-溴-1，3，4-噻二唑-2-胺为起始原料发生缩合反应，然后进行Suzuki偶联得到目标化合物；目标化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物对多种肿瘤细胞有抑制作用，可用于制备治疗肿瘤的药物。
【专利说明】1 - (5- (2-氨基苯并[d]恶唑-5-基）-1,3, 4-噻二 唑-2-基）-3-(2-氟-5-甲基苯基）脲的合成及其用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及1-(5-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基）-1，3,4_噻二 唑-2-基）-3-(2-氟-5-甲基苯基）脲的合成方法及其用途，属于医药、化工【技术领域】。
【背景技术】
[0002] 癌症是以细胞异常增殖及转移为特点的一大类疾病，癌症发病及死亡率一直 呈上升趋势，它正在成为人类的第一杀手。肿瘤的侵袭和转移是恶性肿瘤（癌症）的 基本特征，筛选和开发具有抗肿瘤的药物对于肿瘤的防治有着重要意义。自从1955年 01es 〇n(JACS. 1955,77,6713)等报道2-胺基-1，3,4-噻二唑类化合物对黑素瘤、神经胶 质过滤、淋巴肉瘤具有抑制作用以来，引起了药物界、化学界对该类化合物的广泛兴趣， 对这类化合物进行 了大量的研究（Cancer Res. 1976,36,1375 ;Chem.Pharm. Bull. 1982， 30,4402)。Zee-Cheng等（JMC.1979,22,28)报道对白血病P-388具有较高的抑制作用， Chimirri A等（EJMC. 1989, 24,131)报道对L1210及M5076腹水恶性毒瘤具有抑制作用。 将2-胺基-1，3,4-噻二唑与叶黄素氧化酶抑制剂--别嘌嘌呤醇（治痛风病药）一起使 用，可阻止高血尿酸的毒性（Cancer Treat. Rep. 1986, 70,417)。Sly 等（?1'〇(：.似1:1.4〇已(1· Sci. U. S. A. 2000,97, 2220)系统地对2-胺基-1，3,4-噻二唑类化合物进行结构改造，发现 这类化合物引入了脲基后，它对体外各种不同肿瘤细胞的生长具有很高的抑制作用。
【发明内容】
[0003] 本发明目的是对2-胺基-1，3,4-噻二唑类化合物进行结构改造，合成了新化合物 1-(5-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基）-1，3,4-噻二唑-2-基）-3-(2-氟-5-甲基苯基）脲， 该化合物对多种肿瘤细胞有抑制作用，有望成为治疗肿瘤的新药。
[0004] 合成路线如下：
[0005]
【权利要求】
1. 本发明公开了 1-(5-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基）-l，3,4-噻二 唑-2-基）_3_ (2_氣_5_甲基苯基）脈的合成方法，包含以下步骤：（1) 5_漠_1，3,4_喔二 唑-2-胺和1-氟-2-异氰酸基-4-甲基苯发生缩合反应得到中间体1-(5-溴-1，3,4-噻 二唑-2-基）-3-(2-氟-5-甲基苯基）脲；（2)上述中间体同2-胺基-苯并噁唑-5-硼酸 盐酸盐发生Suzuki偶联反应得到目标化合物。
2. 如权利要求1所述1-(5-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基）-1，3,4_噻二 唑-2-基）-3-(2-氟-5-甲基苯基）脲的合成方法第一步，其特征在于：反应溶剂包含但不 限于为乙腈、二氧六环、甲苯、苯、二氯甲烷、DMF、四氢呋喃等，反应温度在室温至120°C。
3. 如权利要求1所述1-(5-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基）-l，3,4-噻二 唑-2-基）-3-(2-氟-5-甲基苯基）脈的合成方法第二步，其特征在于：用的偶联试剂包含 但不限于2-胺基-苯并噁唑-5-硼酸、2-胺基-苯并噁唑-5-硼酸盐酸盐和2-胺基-苯 并噁唑-5-硼酸酯，用的催化剂包含但不限于四三苯基磷钯、叔丁基磷钯、PdCl 2(dppf)、醋 酸钯等，用的碱包含但不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等，反应溶剂包含但不限于二氧六 环-水、DMF-水、乙醇-水和甲苯-水等。
4. 如权利要求1所述1-(5-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基）-1，3,4_噻二 唑-2-基）-3-(2-氟-5-甲基苯基）脲及其药学上可接受的盐或溶剂合物可用于制备治疗 肿瘤的药物。
5. 如权利要求1所述1-(5-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基）-1，3,4_噻二 唑-2-基）-3- (2-氟-5-甲基苯基）脲可以成为药学上可接受的盐，成的盐包含但不限于 盐酸盐、硫酸盐、草酸盐、乙酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、苯磺 酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐和苹果酸盐等。
6. 如权利要求1所述1-(5-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基）-1，3,4_噻二 唑-2-基）-3-(2-氟-5-甲基苯基）脲可以成为药学上可接受的溶剂合物，所述溶剂合物 为有机溶剂或水合物，优选醇合物或水合物。
7. 如权利要求1所述1-(5-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基）-1，3,4_噻二 唑-2-基）-3-(2-氟-5-甲基苯基）脲可给药于人和动物，可以口服、直肠、肠胃外、局部给药（粉 剂、软膏剂或滴剂）。所述化合物可以单独给药，或者与其它药学上可接受的化合物联合给药。
【文档编号】A61P35/00GK104250245SQ201310254267
【公开日】2014年12月31日 申请日期:2013年6月25日 优先权日:2013年6月25日
【发明者】邵东, 黄传满 申请人:苏州科捷生物医药有限公司