阿扎那韦磷酸盐及其制备和应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种阿扎那韦磷酸盐及其制备和应用，该阿扎那韦磷酸盐的晶型可通过XRD谱图和DSC迹线表征；其制法，包括：1）将阿扎那韦游离碱与极性溶剂混合，并加热促进溶解；2）加入磷酸，使阿扎那韦游离碱成盐，并保温；3）分离步骤2）获得的盐，得到阿扎那韦磷酸盐的晶型。本发明的阿扎那韦磷酸盐的晶型具有较好的晶体稳定性和溶解度，而且制备过程简单，实用性强，可作为HIV蛋白酶抑制剂与其他抗逆转录病毒药物联用治疗HIV病毒感染。
【专利说明】阿扎那韦磷酸盐及其制备和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种新型阿扎那韦的酸加成盐及其制备方法，特别是涉及一种阿扎那 韦磷酸盐及其制备和应用。
【背景技术】
[0002] 阿扎那韦（Atazanavir)具有如式I所示的化学结构，化学名为1-[4_(吡 陡 _2_基）苯基]-5 (S) -2, 5-二{[N-(甲氧基撰基）-L-叔壳氨醜基]氨基} _4_ (S )-轻 基-6-苯基-2-氮杂己烷。阿扎那韦公开在US5849911A中，其硫酸氢盐于2003年 获FDA批准用于与其他抗逆转录病毒药物联用治疗HIV病毒感染，以商品名REYATAZ (Bristol-Myers Squibb)的胶囊形式销售，阿扎那韦的硫酸氢盐公开在US6087383A中。
[0003]
【权利要求】
1. 一种阿扎那韦磷酸盐的晶型，其特征在于：通过包括两个以上X射线衍射峰的X射 线衍射图样来表征，其中，所述两个以上X射线衍射峰，选自在6.74°、6. 63°、7. 60°、 8. 11 °、10· 40 °、11· 31 °、11· 77 °、12· 63 °、13· 72 °、15· 45 °、16· 42 °、17· 19 °、 17.90°、18.39°、19.01°、19.44°、20.23 °、20.61°、21.87°、22.58 °、23.79 °、 25.56°、28.53°、29.〇6°、31.18°、33.14°、36.54°和39.〇6。±〇.2。2 0具有的父射 线衍射峰。
2. 如权利要求1所述的阿扎那韦磷酸盐的晶型，其特征在于：所述阿扎那韦磷酸盐的 晶型具有基本上如图2所示的X射线衍射图。
3. 如权利要求1所述的阿扎那韦磷酸盐的晶型，其特征在于：所述阿扎那韦磷酸盐 的晶型还通过DSC迹线来表征，其中，DSC迹线包括在154. 69?170. 36°C和184. 36? 197. 33°C处的吸热峰。
4. 如权利要求3所述的阿扎那韦磷酸盐的晶型，其特征在于：所述DSC迹线包括在 164. 65±2°C和 191. 78±2°C处的吸热峰。
5. 如权利要求1所述的阿扎那韦磷酸盐的晶型，其特征在于：所述阿扎那韦磷酸盐的 晶型还通过DSC迹线来表征，其中，DSC迹线包括在8. 94±2J/g和-10. 00 ±2J/g处的相变 焓。
6. 如权利要求5所述的阿扎那韦磷酸盐的晶型，其特征在于：具有基本上如图3所示 的DSC迹线。
7. -种如权利要求1-6任一项所述的阿扎那韦磷酸盐的晶型的制备方法，其特征在 于，包括以下步骤： 1) 将阿扎那韦游离碱与极性溶剂混合，并加热促进溶解； 2) 加入磷酸，使阿扎那韦游离碱成盐，并保温； 3) 分离步骤2)获得的盐，得到阿扎那韦磷酸盐的晶型。
8. 如权利要求7所述的方法，其特征在于：所述步骤1)中，极性溶剂，包括：单一极性 质子性溶剂、单一极性非质子溶剂中的一种或多种；其中，单一极性质子性溶剂包括：水、 乙醇或异丙醇；单一极性非质子溶剂包括：丙酮或丁酮；加热的温度为35?65°C ; 步骤2)中，磷酸与阿扎那韦游离碱的用量摩尔比为1?1. 1 :1 ;保温的温度为35? 65°C，保温时间为0. 5?3小时； 步骤3)中，分离步骤2)获得的盐的方法包括：直接冷却结晶、加入不良溶剂结晶或直 接蒸去溶剂后重结晶，过滤，干燥，得到阿扎那韦磷酸盐的晶型；其中，直接冷却结晶中，通 过降至室温并进行搅拌来实现，搅拌的时间为0. 5?4小时；不良溶剂包括：正己烷、正庚 烷、甲叔醚中的一种或多种。
9. 如权利要求8所述的方法，其特征在于：所述步骤1)中，极性溶剂选自丙酮、丁酮、 丙酮与水的体积比为95:5的混合液、丁酮与水的体积比为95:5的混合液；加热的温度为 55。。。 步骤2)中，磷酸与阿扎那韦游离碱的用量摩尔比为1. 05 :1 ;保温时间为1小时； 步骤3)中，搅拌的时间为1. 5小时。
10. -种如权利要求1-6任一项所述的阿扎那韦磷酸盐的晶型在制备HIV蛋白酶抑制 剂药物中的应用。
11. 一种药物组合物，其特征在于：含有有效量的如权利要求1-6任一项所述的阿扎那 韦磷酸盐的晶型和药学上可接受的载体。
【文档编号】A61P31/18GK104250225SQ201310269882
【公开日】2014年12月31日 申请日期:2013年6月28日 优先权日:2013年6月28日
【发明者】王 华, 魏彦君 申请人:上海威智医药科技有限公司