喹唑啉类化合物及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明提供了一种喹唑啉类化合物的制备方法和抗肿瘤用途，为具有通式I的化合物，其中R是苯环上含有不同取代基的基团。本发明具有通式I的喹唑啉类化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物对人肝癌细胞、人乳腺癌细胞、人肺癌细胞、人胃癌细胞、人前列腺癌细胞和人骨髓瘤细胞有抑制作用，可用于制备治疗人肝癌、人乳腺癌、人肺癌、人胃癌、人前列腺癌和人骨髓瘤的药物。
【专利说明】喹唑啉类化合物及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及喹唑啉类化合物及其制备方法和抗肿瘤用途，属于医药制备技术领 域。
【背景技术】
[0002] 癌症是严重危害人类健康的疾病，全世界每年有上千万人死于癌症，传统的抗癌 药物主要是细胞毒类药物，这些药物大多数是非选择性的，在杀伤癌细胞的同时，也会杀伤 机体的正常细胞，具有选择性差、毒副作用强、易产生耐药性的缺点。抗癌药物的研发深受 科学家们的关注，研发新型、高效和低毒的抗肿瘤药物已成当务之急。
[0003] 喹唑啉类化合物广泛应用于生物医药领域，有良好的抗癌活性和高选择性（Arch. Pharm.Pharm.Med.Chem. 2001,334 :357)，该类化合物是一类较早的表皮生长因子受体酪 氨酸激酶的抑制剂（EGFR-TKI)，一系列的报道证明了喹唑啉化合物通过与ATP的结合位 点结合，高度选择性地抑制EGFR的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。近年来上市含有 喹唑啉结构单元的新药有吉非替尼（Gefitinib)、厄洛替尼和拉帕替尼（Lapatinib)等 (BioscienceBiotechnologyBiochemistry，2005,69 :2349 ;W02009016072)，显不对肿瘤 有良好的抑制性。
[0004] 本发明通过在喹唑啉的6位上引入2-胺基苯并恶唑基团，合成了一类新型的抗肿 瘤活性化合物，该类化合物能明显抑制肿瘤细胞的生长，有望成为高效和低毒的抗肿瘤药 物。
【发明内容】
[0005] 本发明目的是寻找一类新型、高效、低毒具有抗肿瘤活性的喹唑啉类化合物。
[0006] 本发明的喹唑啉类化合物，为具有通式I的化合物：
[0007]
【权利要求】
1.喹唑啉类化合物，其特征在于，为具有通式I的化合物：
2. 如权利要求1所述通式I的喹唑啉类化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物可用 于制备治疗包含但不限于人肝癌、人乳腺癌、人肺癌、人胃癌、人前列腺癌和人骨髓瘤药物 的用途。
3. 具有通式I的喹唑啉类化合物的合成路线：
(a)以6-溴-4-氯喹唑啉为起始原料，同哌嗪环上含有不同苯环取代基的化合物2反 应制得化合物3,反应溶剂包含但不限于异丙醇、乙醇、乙腈、正丁醇、二氧六环、四氢呋喃、 DMF和甲苯等，用的碱包含但不限于碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、碳酸铯、叔丁醇钾和叔丁醇钠、 三乙胺、二异丙基乙胺等，反应温度在0-120°C。 (b)化合物I合成用的偶联试剂包含但不限于2-胺基-苯并恶唑-5-硼酸、2-胺基-苯 并恶唑-5-硼酸盐酸盐和2-胺基-苯并恶唑-5-硼酸酯，用的催化剂包含但不限于四三 苯基磷钯、叔丁基磷钯、PdCl2(dppf)、Pd2(Clba)3和醋酸钯等，用的碱包含但不限于碳酸钠、 碳酸钾、碳酸氢钠等，反应溶剂包含但不限于二氧六环-水、DMF-水、乙醇-水、乙二醇二甲 醚-水和甲苯-水等，反应温度在80-120°C。
4. 具有通式I的喹唑啉类化合物可以成为药学上可接受的无机盐或有机盐，包含但不 限于盐酸盐、硫酸盐、草酸盐、甲酸盐、乙酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲 磺酸盐、苯磺酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐和苹果酸盐等。
5. 具有通式I的喹唑啉类化合物可以成为药学上可接受的溶剂合物，所述溶剂合物为 有机溶剂或水合物，优选醇合物或水合物。
6. 具有通式I的喹唑啉类化合物可给药于人和动物，可以口服、直肠、肠胃外、局部给 药。所述化合物可以单独给药，或者与其它药学上可接受的化合物联合给药。用于口服给 药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。 用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。 用于肠胃外注射的组合物包含生理上可接受的无菌水或无水溶液、分散剂、悬浮液或 乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。 用于局部给药的剂型包括软膏剂、散剂、喷射剂和吸入剂。
【文档编号】A61K31/5377GK104341407SQ201310312161
【公开日】2015年2月11日 申请日期:2013年7月24日 优先权日:2013年7月24日
【发明者】黄传满, 邵东, 解美娜 申请人:黄传满