作为金属螯合剂的脱氮杂去铁硫辛聚醚类似物的新型盐和多晶型物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及作为金属螯合剂的脱氮杂去铁硫辛聚醚类似物的新型盐和多晶型物。具体而言，本发明公开了脱氮杂去铁硫辛聚醚（DADFT-PE）类似物的新型盐和多晶型物，以及包括它们的药物组合物和它们作为金属螯合剂在疾病治疗上的应用。还提供了铁和其他金属在人或动物受试者中的螯合的方法以治疗金属过载和毒性。
【专利说明】作为金属螯合剂的脱氮杂去铁硫辛聚醚类似物的新型盐和多晶型物
[0001]本申请是2009年7月14日提交的发明名称为“作为金属螯合剂的脱氮杂去铁硫辛聚醚类似物的新型盐和多晶型物”的中国专利申请200980135923.5的分案申请。
[0002]本申请要求2008年7月14日提交的美国临时申请第61/080，572号和2009年2月13日提交的美国临时申请第61/152，572号的优先权，这两个美国临时申请在此以其整体并入本文作为参考。
[0003]本发明公开了脱氮杂去铁硫辛聚醚(DADFT-PE)类似物的新型盐和多晶型物，以及包括它们的药物组合物和它们作为金属螯合剂在疾病治疗上的应用。还提供了铁和其他金属在人或动物受试者中的螯合的方法以治疗金属过载和毒性。
[0004]金属离子对于生命系统的正常功能行使极为重要。离子如Fe3+、Zn2+、Cu2+、Ca2+和Co3+，所列仅为少数，在三分之一以上的常见酶和其他功能性蛋白如RNA聚合酶、DNA转录因子、细胞色素P450、血红蛋白、肌红蛋白和辅酶如维生素B12的活性位点中可被发现。这些金属在那里协助进行氧化和还原反应，稳定或保护电荷分布以及为反应定位底物。
[0005]但是，机体吸收和排泄金属的能力是有限的，过量会导致毒性。举一个例子，铁的过量，无论是源于诸如重型β地中海贫血的病症所必需的长期输注的红细胞、还是源于膳食铁的吸收增加比如遗传性血色素沉着病(hereditary hemochromatosis),都会由铁导致反应活性氧物质比如H2O2的生成而产生毒性。Fe2+存在的情况下，H2O2被还原为羟基(HO)，一种非常活跃的物质，这个过程被称作Fenton反应。羟基与多种细胞组分快速反应，能起始自由基和自由基介导的损害DNA和细胞膜以及产生致癌物质的链式过程。临床上无有效治疗结果，机体铁逐渐增加并储积在肝脏、心脏、胰腺和其他地方。铁的积累可能还会产生
(i)可能发展成肝硬化的肝病，.(?)与铁诱导的胰腺β -细胞分泌减少和肝脏胰岛素抵抗增高均相关的糖尿病，以及(iii)心脏病，还是重型地中海贫血和其他与输血性铁过载相关的贫血症的主要死因。
[0006]另一个例子，极少或无内源性功能的离子可能会经某些途径进入机体并造成损害。重金属离子比如Hg2+能够取代金属蛋白中诸如Zn2+的离子而使金属蛋白失活，导致严重的急性或慢性毒性，致使患者死亡或患者孩子的出生缺陷。更值得注意的，通过口、空气或皮肤接触而接触镧系元素和锕系元素的放射性同位素个体可能罹患重症。这种接触不仅可因核弹或由核废物构成的“脏弹”的爆炸导致，还可因核电厂的毁坏引起。
[0007]用于生物体中金属离子的螯合和排出的药剂已经公开并在临床中使用。例如已显示多种配体可与Fe3+、PU4+、Th4+、Am4+、EU3+和U4+结合。传统标准疗法包括诸如去铁胺(DF0，N' _[5-(乙酰基-羟基-氨基)戊基]-N-[5-[3-(5-氨基戊基-羟基-氨基甲酰)丙酰氨基]戊基]-N-羟基-丁二酰胺)的药剂的使用，其为一种非常有效的金属螯合剂。但遗憾的是DFO 口服不具有生物可利用性，因此必须利用静脉内、腹腔内或皮下的胃肠外给药，并且一旦进入血流中其半衰期非常短。二乙烯三胺五乙酸(DTPA)被批准用于治疗镧系元素和锕系元素中毒，但仍不能口服给药，而理想的是在污染后非常快速给药，并且，还表现出大量副作用。因为这些原因，经常需要持续注入这些药剂，尤其是在慢性疾患的情况下，患者的顺从性可能是个问题。对公开的可用技术的整体综述显示了，虽然有效螯合剂可被利用已经几十年了，但口服生物可利用性注定是接下来的下一代药剂的需求性质。
[0008]最近，口服活性药物已经可利用于金属过载的治疗中。去铁酮(3-羟基-1，2-二甲基吡啶-4 (IH)-酮)已在欧洲和一些其他国家作为一种口服药剂用于β-地中海贫血和其他病患的背景下输血性铁过载的治疗，但是该药在美国和加拿大未被批准使用，并在许多病例中被报道包括粒细胞缺乏(agranulocytosis)在内的副作用，被归为二线治疗。地拉罗司(Deferasirox)(恩瑞格(Exjade) [4_[ (3Z, 5E) _3，5_ 双(6_ 氧代-1-环己-2, 4_ 二烯亚基)-1，2，4-三氮杂环戊烷-1-基]苯甲酸，诺华(Novartis)])是目前美国唯一批准用于螯合治疗的口服药剂。即便如此，导致肾衰竭和血细胞减少症的肾毒性作为地拉罗司口服悬浊片剂的副作用已被食品和药物管理局所报道。并且，这些药物中没有一种可作为如DFO的有效螯合剂。显然，本【技术领域】仍需毒性减小的长效口服活性金属螯合剂，用于治疗输血或过量肠吸收继发的铁过载和其他的金属过载疾患。
[0009]已显不去铁硫羊的类似物，或[(S) -4, 5_ 二氧-2- (3-轻基_2_卩比唳基)4甲基-4噻唑]羧酸(DFT)与Fe3+和Th4+形成2:1的六配位复合物。这些配体，当经皮下或口服施用至啮齿类动物、狗和灵长类时，显示出可非常有效的清除离子，当经皮下，口服或腹腔施用至啮齿类动物时，可使铀排出，尤其在肾脏中具有显著作用。虽然DFT本身的开发因肾毒性而中断，这些配体(S) -2- (2，4- 二羟苯基)4，5- 二氢-4-甲基-4-噻唑碳酸，或(S)-4' -(HO)-DADFT中的一种，已被证明是一种有效的螯合剂，还另外具有口服可利用性的优点，目前认为可用于临床试验。一篇新近文章报道了被聚醚基团在3'、4'和5'位置取代的DADFT类似物的设计和检验(Bergeron RJ等，J Med Chem.2007年7月12日；50(14):3302-13)。在啮齿动物中和在血清白蛋白结合研究中聚醚类似物与其相应的母体配体相比具有一致较高的铁清除效率(ICE)，3' -DADFT-PE类似物(S)-4，5- 二氢-2-[2-羟基-3-(3，6，9-三氧杂癸基氧基)苯基]-4-甲基-4-噻唑碳酸在啮齿类和非人灵长类中表现出最有潜力的ICE。
[0010]虽然DADFT聚醚作为一类化合物在改良的金属螯合剂的探索中表现出可观前景，但鉴定、研究和选择出人类适用的化合物仍需要进行大量工作。在其类似物和盐形式的设计上仍有明显的改善空间，以使其具有ICE、生物可利用性、毒性倾向和其它特质的最佳平衡，从而实现为患者和临床医师等提供易于使用的安全有效的化合物的目的。另外还有许多因素影响着化合物作为通用药剂的适用性。为适用于生产和销售，一种化合物应该以相应的产量和纯度进行生产，或能够从副产物中提纯出来。这种化合物还应该稳定，即，不应该随时间降解为可能失活的或毒性的化合物，或甚至转化为具有不同且可能非常相关的溶解、吸收和其他特性的替代晶体形式。
[0011]本文中公开了这些聚醚类似物及其衍生物的新型盐和多晶型物。还公开了含有这些盐和多晶型物的药物制剂，以及治疗由人或动物体内急性或慢性金属过量导致的毒性相关的疾病和病症的方法。本文所公开的某些盐是稳定的，纯净的和可溶的，表现出可能的生物可利用性。
[0012]在某些实施方案中提供具有结构式I的盐或其多晶型物:
[0013]
【权利要求】
1.式I的固体组合物或其多晶型物:
2.如权利要求1所述的固体组合物，其中X选自甜菜碱、氢氧化胆碱、二乙醇胺、二乙胺、乙醇胺、羟乙基吗啉、羟乙基吡咯烷、咪唑、N-甲基-d-葡糖胺(NMG)、N，N' -二苄基-乙二胺、N，N' - 二乙基-乙醇胺、哌嗪、三乙醇胺、氨基丁三醇、Ca(OH)2, L-赖氨酸、L-精氨酸、Mg (OH) 2、醋酸镁、KOH、NaOH、Zn (OH) 2、醋酸锌、Zn (OH) 2/Mg (OH) 2、EDA、L-组氨酸、4- (2-羟乙基吗啉)、1-(2羟乙基吡咯烷)、1-(2-羟乙基)-哌啶、2-乙基己酸钾、NaOAc、2-乙基己酸钠、1，2-EDSA、HCl、H2SO4' MSA 和 p-TSA 一水合物。
3.如权利要求2所述的固体组合物，其中所述的抗衡离子X选自赖氨酸、N-甲基-D-葡糖胺(NMG)、氨三丁醇、钙、镁、钾、钠、锌和哌嗪。
4.如权利要求3所述的固体组合物，其中R8选自氢和甲基。
5.如权利要求4所述的固体组合物，其中R6和R7独立地选自氢和甲氧基。
6.如权利要求5所述的固体组合物，其中R1是羟基。
7.如权利要求6所述的固体组合物，其中R2、R3、R4和R5独立地选自氢和CH3CK(CH2)n - O) m -。
8.如权利要求7所述的固体组合物，具有结构式II:
9.如权利要求8所述的固体组合物，其中所述的抗衡离子选自钙、镁、钾、钠、锌和哌嗪。
10.如权利要求9所述的固体组合物，其中m是2且η是3。
11.如权利要求10所述的固体组合物，其中所述的抗衡离子是镁盐，或其多晶型物。
12.3'-脱氮杂去铁硫辛聚醚氢氧化镁或其多晶型物。
13.如权利要求12所述的多晶型物，其中所述的多晶型物是A型。
14.如权利要求13所述的多晶型物，其中所述的A型具有与图7所示的X射线粉末衍射图谱至少80%相同的X射线粉末衍射图谱。
15.如权利要求12所述的多晶型物，其中所述的多晶型物是B型。
16.如权利要求15所述的多晶型物，其中所述的B型具有与图8所示的X射线粉末衍射图谱至少80%相同的X射线粉末衍射图谱。
17.如权利要求12所述的固体组合物，具有与图10所示的差示扫描量热(DSC)热谱图至少80%相同的差示扫描量热(DSC)热谱图。
18.如权利要求17所述的固体组合物，具有与图11所示的动态蒸汽吸附/解吸(DVS)图谱至少80%相同的动态蒸汽吸附/解吸(DVS)图谱。
19.如权利要求12所述的多晶型物，其中所述的多晶型物是C型。
20.如权利要求19所述的多晶型物，其中所述的C型具有与图9所示的X射线粉末衍射图谱至少80%相同的X射线粉末衍射图谱。
21.权利要求12所述的盐的无定型。
22.如权利要求21所述的无定型，其特征在于与图7所示的X射线粉末衍射图谱至少80%相同的X射线粉末衍射图谱。
23.如权利要求12所述的·固体组合物,在近生理pH下具有在0.3mg/ml和70mg/ml之间的水溶解度。
24.如权利要求23所述的固体组合物，在近生理pH下具有≥40mg/ml的水溶解度。
25.如权利要求24所述的固体组合物，在近生理pH下具有≥50mg/ml的水溶解度。
26.如权利要求12所述的固体组合物，在模拟胃pH下具有0.05mg/ml-250mg/ml的水溶解度。
27.如权利要求12所述的固体组合物,在近生理pH下具有0.3mg/ml和70mg/ml之间的水溶解度，并且在模拟胃PH下具有0.05mg/ml-250mg/ml的水溶解度。
28.如权利要求7所述的固体组合物，具有结构式III:
29.如权利要求28所述的固体组合物，其中所述的抗衡离子X选自赖氨酸、NMG、氨基丁三醇、钙、镁。
30.如权利要求28所述的固体组合物，其中m是2且η是3。
31.权利要求28所述的盐的多晶型物，其中所述的多晶型物是钠盐的化学计量水合物。
32.如权利要求31所述的多晶型物，其中所述的多晶型物是一水合物。
33.如权利要求31所述的多晶型物，其中所述的多晶型物是二水合物。
34.4'-脱氮杂去铁硫辛聚醚氢氧化氨三丁醇，或其多晶型物。
35.如权利要求34所述的固体组合物，具有与图13所示的X射线粉末衍射图谱至少80%相同的X射线粉末衍射图谱。
36.如权利要求34所述的固体组合物，具有与图19所示的差示扫描量热热谱图至少·80%相同的差示扫描量热热谱图。
37.如权利要求34所述的固体组合物，其特征在于与图20所示的动态蒸汽吸附/解吸(DVS)图谱至少80%相同的动态蒸汽吸附/解吸图谱。
38.如权利要求28所述的固体组合物,在近生理pH下具有在0.3mg/ml和150mg/ml之间的水溶解度。
39.一种药物组合物，包含权利要求1所述的固体组合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
40.如权利要求39所述的药物组合物，其中所述的固体组合物具有结构式II:
41.一种药物组合物，包含3'-脱氮杂去铁硫辛聚醚氢氧化镁，或其多晶型物，和至少一种药学上可接受的赋形剂。
42.如权利要求41所述的药物组合物，其中所述的固体组合物具有结构式III:
43.一种药物组合物，包含4'-脱氮杂去铁硫辛聚醚氢氧化氨基丁三醇或其多晶型物，和至少一种药学上可接受的赋形剂。
44.一种在受试者中治疗对三价金属的螯合、多价螯合或消除有响应的病理状态的方法，包括向受试者施用治疗有效量的施用权利要求1所述的固体组合物。
45.如权利要求44所述的方法，其中所述的三价金属是铁。
46.如权利要求45所述的方法，其中所述的病理状态是铁过载。
47.如权利要求45所述的方法，其中所述的病理状态是体内铁的分布或再分布不良导致的。
48.如权利要求47所述的方法，其中所述的病理状态选自无运铁蛋白血症、无铜蓝蛋白血症和弗里德赖希共济失调。
49.如权利要求45所述的方法，其中所述的病理状态是输血性铁过载导致的。
50.如权利要求49所述的方法，其中所述的病理状态选自重型和中间型β-地中海贫血、镰状细胞性贫血、戴-布二氏贫血、铁粒幼红细胞贫血、慢性溶血性贫血、治疗结束后白血病、骨髓移植和骨髓发育不良综合征。
51.如权利要求45所述的方法，其中所述的病理状态是导致膳食铁过量吸收的遗传性病症。
52.如权利要求51所述的方法，其中所述的病理状态选自遗传性血色素沉着病和迟发性皮肤B卜啉病。
53.如权利要求45所述的方法，其中所述的病理状态是糖尿病。
54.如权利要求44所述的方法，其中所述的病理状态是导致过量膳食铁吸收的后天疾病。
55.如权利要求54所述的方法，其中所述的病理状态是肝病。
56.如权利要求55所述的方法，其中所述的疾病是肝炎。
57.如权利要求44 所述的方法，其中所述的病理状态是镧系元素或锕系元素过载。
58.如权利要求44所述的方法，其中引起铁或其他三价金属的机体排泄的所述治疗有效量的权利要求1所述的固体组合物在受试者中大于0.2mg/kg/d。
59.如权利要求44所述的方法，其中所述治疗有效量的权利要求1所述的固体组合物可以按至少10mg/kg/d的剂量给予，对肾、骨髓、胸腺、肝、脾、心脏或肾上腺无临床上明显的毒性效应。
【文档编号】A61P7/00GK103435569SQ201310322314
【公开日】2013年12月11日 申请日期:2009年7月14日 优先权日:2008年7月14日
【发明者】A·E·塔珀, H·Y·林霍夫, S·D·帕伦特, P·安德烈斯, J·A·汉科, H·张 申请人:法罗肯生物科学公司