改进的器官保护、维护和康复的制作方法

改进的器官保护、维护和康复的制作方法
【专利摘要】本发明涉及改进的器官保护、维护和康复，尤其涉及在局部缺血、再灌注期间或在局部缺血或外伤后用于减少对细胞、组织或器官的损伤或损害的组合物、处理方法、和制造药剂的方法。用于减少对细胞、组织或器官的损伤或损害的方法包括用有效量的组合物给药，所述组合物包括（i）钾通道开放剂或激动剂和/或腺苷受体激动剂；和（ii）抗心律失常剂。所述方法可进一步包括对所述细胞、组织或器官进行后适应。
【专利说明】改进的器官保护、维护和康复
[0001]本申请是申请日为2008年7月25日、 优先权日:为2007年7月25日，申请号为.200880108561.6 (对应的国际申请号为PCT/AU2008/001086)、发明名称为“改进的器官保护、维护和康复”的发明专利申请的分案申请。
【技术领域】
[0002]本发明涉及在局部缺血或再灌注期间减少对细胞、组织或器官的损伤的方法。本发明还涉及在局部缺血或某些形式的损伤或外伤后减少对细胞、组织或器官的损害。
【背景技术】
[0003]缺血性心脏病在澳大利亚和其他工业化国家仍然是死亡和发病率的主要原因。大部分死亡是由于缺血发生后代谢性、离子性和功能性障碍继发的心室颤动(VF)。15分钟内冠状动脉血流的恢复可导致完全康复，但在恢复过程中它也容易使心肌诱发潜在的致命性心律失常及心肌顿抑。如果缺血超出“可逆”阶段持续下去，心脏将遭受ATP的逐步损失以及因坏死和凋亡引起细胞死亡。
[0004]在过去十年中，相当多的研究集中在药理学策略以通过以细胞受体(例如，腺苷Al和A3，阿片(opioid)和肾上腺素)、离子通道(如Na+快速、细胞膜Katp和线粒体KATP、Cl'Ca2+)、交换剂(如Na+/H+、Na7Ca2+)和细胞内信号通路(如蛋白激酶C、酪氨酸蛋白激酶、鸟苷酸环化酶)为靶向预防、延缓或减轻缺血再灌注损伤。例如，W000/56145、W02004/056180和W02004/056181描述了有助于在再灌注或缺血期间减少对细胞组织或器官的损害的药理学策略。
[0005]本发明目的在于克服或至少减轻现有技术的一个或更多难点和不足。

【发明内容】

[0006]本发明涉及在局部缺血或再灌注期间减少对细胞、组织或器官的损伤或损害的改进的方法。
[0007]在一个实施方案中，本发明提供在局部缺血之后减少对细胞、组织或器官的损害的方法，包括:用有效量的组合物给药，所述组合物包括(i)钾通道开放剂或激动剂和/或腺苷受体激动剂；和(ii)抗心律失常剂；以及对所述细胞、组织或器官进行后适应(postconditioning)ο
[0008]在另一个实施方案中，本发明提供在外伤之后减少对细胞、组织或器官的损害的方法，包括:用有效量的组合物给药，所述组合物包括(i)钾通道开放剂或激动剂和/或腺苷受体激动剂jP(ii)抗心律失常剂；以及对所述细胞、组织或器官进行后适应。
[0009]在进一步的实施方案中，本发明提供在局部缺血或再灌注之前或期间减少对细胞、组织或器官的损害的方法，包括:用有效量的组合物给药，所述组合物包括(i)钾通道开放剂或激动剂和/或腺苷受体激动剂jP(ii)抗心律失常剂；以及对所述细胞、组织或器官进行后适应。[0010]在另一个实施方案中，本发明提供在局部缺血之后减少对细胞、组织或器官的损害的方法，包括:用有效量的组合物给药，所述组合物包括(i)钾通道开放剂或激动剂和/或腺苷受体激动剂；(ii)抗心律失常剂和(iii)阿片。在该实施方案中，所述方法可进一步包括对所述细胞、组织或器官进行后适应的步骤。
[0011]在另一个实施方案中，本发明提供在外伤之后减少对细胞、组织或器官的损害的方法，包括:用有效量的组合物给药，所述组合物包括(i)钾通道开放剂或激动剂和/或腺苷受体激动剂；(ii)抗心律失常剂和(iii)阿片。根据所述实施方案，所述方法可进一步包括对所述细胞、组织或器官进行后适应的步骤。
[0012]在进一步的实施方案中，本发明提供在局部缺血或再灌注之前或全程减少对细胞、组织或器官的损害的方法，包括:用有效量的组合物给药，所述组合物包括(i)钾通道开放剂或激动剂和/或腺苷受体激动剂；(ii)抗心律失常剂和(iii)阿片。根据所述实施方案，所述方法可进一步包括对所述细胞、组织或器官进行后适应的步骤。
[0013]所述组合物可分别对所述细胞、组织或器官给药。同样地，如下所述，它也可以对患者给药。
[0014]在另一个实施方案中，提供了用于减少对细胞、组织或器官的损伤的方法，包括:
[0015]提供在合适的容器内的如本发明所述的组合物；
[0016]提供选自由血液、血液制品、人造血液和氧源组成的组中的一种或多种营养分子;
[0017]任选地将所述组合物用氧气曝气(aerate)(例如在离体器官的情况下)，或将所述营养分子与所述组合物合并，或两种方法兼而有之；以及
[0018]在足以减少损伤的条件下，将所述组织、细胞或器官与所述合并的组合物接触。
[0019]本发明的方法适用于任何细胞、组织或器官。实例包括所述细胞是心肌细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、嗜中性白血球、血小板和其他炎症细胞，或所述组织是心脏组织，或所述器官是心脏。
[0020]给药的组合物还可包括额外的成分，所述额外的成分选自钾通道开放剂或激动剂、腺苷受体激动剂、阿片、至少一种用于降低水吸收的化合物、钠/氢交换抑制剂、抗氧化剂、钙通道阻断剂、提高人体组织细胞中镁含量的一定量的镁源中的一种或多种。
[0021]本发明的另一个方面是提供在局部缺血或再灌注期间或在局部缺血或外伤后减少对细胞、组织或器官的损害的组合物，包括:
[0022]钾通道开放剂或激动剂和/或腺苷受体激动剂；
[0023]抗心律失常剂；和
[0024]阿片。
[0025]本发明的另一个方面是提供如上所述组合物用于药剂制备的用途，所述药剂用于在局部缺血、或再灌注期间，或在局部缺血或外伤后减少对细胞、组织或器官的损害。
【具体实施方式】
[0026]本发明涉及在局部缺血或再灌注期间减少对细胞、组织或器官的损伤或损害的改进的方法。本发明还应用于降低由局部缺血或某些形式的损伤或外伤导致的对细胞、组织或器官的损害。[0027]在一种形式中，本发明提供在局部缺血或外伤之后，或者在局部缺血或再灌注之前或期间减少对细胞、组织或器官的损害的方法，包括:用有效量的组合物给药，所述组合物包括(i)钾通道开放剂或激动剂和/或腺苷受体激动剂jP(ii)抗心律失常剂；以及对所述细胞、组织或器官进行后适应。
[0028]本发明人发现在局部缺血或再灌注之前或期间，用包括(i)钾通道开放剂或激动剂和/或腺苷受体激动剂jP(ii)抗心律失常剂的组合物给药，并对所述细胞、组织或器官进行后适应，将降低由局部缺血或再灌注导致的细胞损害。
[0029]根据本发明的方法在保护人心脏在心脏手术(不停跳和停跳)、冠状动脉介入治疗(气球及支架)、急性缺血综合征、心律失常处理及器官移植期间免遭局部缺血-再灌注损伤方面有广泛的临床意义。例如，所述方法向在停跳心脏手术中使用局部预适应治疗的医生提供了更安全的替代方案。它也可用于帮助心脏病学家在血管成形术/支架介入期间减少心律失常和缺血再灌注损伤。
[0030]“后适应”是在再灌注早期对血流的一系列快速间歇性机械干预(这在埃默里大学的PCT专利申请W02006/069170中有所描述)。使用药物或增强剂激活被认为与后适应有关的受体和化学及生化路径，也可药理学地引起后适应。后适应可适用于“停跳”和“非停跳”手术以及血管成形术，因为再灌注可由医生或干预者(interventionist)控制。在血管成形术期间的后适应已被证明有效减少梗死面积30%，甚至从所述程序直到7天仍有效。
[0031]不同于需要预知缺血事件的预适应，后适应可在治疗开始时应用，例如血管成形术、心脏手术和移植。本发明的方法也可用于治疗那些经历了可能由战场或意外伤害造成的损伤的病人。
[0032]“损伤”广泛地以可逆性和不可逆性细胞损伤为特征。例如，可逆性细胞损伤可导致通常由心律失常和/或顿抑导致的心功能不全。顿抑的特点通常是在缺血期后恢复血流期间左心泵血功能的丧失。如果严重的话，它可以通常由心律失常导致心脏死亡，即使心脏细胞本身最初并未死亡。根据定义，不可逆性损伤由可能是致命的真实的细胞死亡产生，这取决于伤害的程度。细胞死亡的数量可用梗死面积测量。在心脏停跳康复期间，如果条件满足，通过再灌注心脏可以以最小的梗死面积基本上恢复组织的正常功能。评估心脏功能恢复的最常见的方式是通过测量心脏可以产生的血压，心脏泵流量，以及心电活动。然后把该数据与停跳前测得的数据比较。在本说明书中，术语“损伤”和“损害”可以互换使用。
[0033]术语“组织”在本发明中以其最广泛的含义使用，并且指行使具体职能的身体的任何部分，包括器官和细胞或它们的部分，例如，细胞系或细胞器制剂(organellepreparations)ο其他的实例包括引流大血管(Conduit Vessel)如动脉或静脉导管,或循环器官如心脏，呼吸器官如肺，泌尿器官如肾脏或膀胱，消化道器官如胃、肝、胰腺或脾，繁殖器官如阴囊、睾丸、卵巢或子宫，神经器官如大脑，生殖细胞如精子或卵子和体细胞如皮肤细胞，心脏细胞(即心肌细胞)，神经细胞，脑细胞或肾细胞。
[0034] 术语“器官”在本发明中以其最广泛含义使用，并且指行使具体职能的身体的任何部分，包括器官和细胞或它们的部分，例如，内皮、上皮、血脑屏障、细胞系或细胞器制剂。其他的实例包括循环器官如血管、心脏，呼吸器官如肺，泌尿器官如肾脏或膀胱，消化道器官如胃、肝、胰腺或脾，繁殖器官如阴囊、睾丸、卵巢或子宫，神经器官如大脑，生殖细胞如精子或卵子和体细胞如皮肤细胞，心脏细胞即心肌细胞，神经细胞，脑细胞或肾细胞。[0035]所述身体可以是人或动物，如牲畜动物(如羊、牛或马)，实验动物(如鼠、兔或豚鼠)或伴侣动物(如狗或猫)，特别是有重要经济价值的动物。优选地，所述身体是人。
[0036]可以理解的是在本说明书中使用的术语“包括”(或它的语法变体)与术语“包含”等同，并且不应排除存在其他元素或特征。
[0037]本说明书描述的发明广泛涉及用于治疗的组合物、治疗方法、和制造药物的方法，所述治疗涉及包含成分(i)和(ii)(及需要时额外的成分)的组合物。为了方便，该组合物在本说明书中指“组合物”或“用于本发明方法的组合物”，虽然有大量体现本发明的成分的组合也是用于本发明方法的组合物。另外，如在W000/56145中特别解释的，成分(i)和(ii)可以一定浓度存在，所述浓度使心跳停跳或不停跳，被指为组合物的“停跳浓度”或组合物的“不停跳浓度”。在一个形式中，所述停跳组合物包含腺苷和利多卡因，各自超过0.1mM(并且优选低于20mM)。所述停跳组合物在某些场合可指“停搏液”。在所述非停跳组合物的一个形式中，腺苷和利多卡因均低于0.1mM并且优选从50nM到95 μ Μ，或者更优选地从I μ M至Ij 90 μ Μ。
[0038]如果所述组合物中有钾，它通常以生理浓度存在。这意味着当用所述组合物给药时，细胞膜保持在更加生理极化的状态从而将对所述细胞、组织或器官的潜在损害降到最小。高浓度或生理浓度以上的钾将导致高血钾组合物。在这些浓度下，心脏将因细胞膜的去极化停跳。
[0039]使用生理浓度的钾的一个好处是它使本发明的组合物对主体的损害更小，特别是儿科主体如新生儿/婴儿。已证明高钾与钙累积有关联，钙累积可伴有在恢复过程中不规则心跳、心脏损伤和细胞肿胀 。在心脏骤停期间新生儿/婴儿比成人更容易受到高钾损害。手术后，新生儿/婴儿的心脏可能多天不会回归正常，有时需要强化治疗或生命支持。
[0040]在以上及以下所述本发明实施方案中，所述组合物的成分(i)可以是腺苷受体激动剂。虽然这显然包括腺苷本身，“腺苷受体激动剂”可能被具有提高内源性腺苷水平的效果的化合物替换或补充。这在所述化合物提高了体内局部环境中的内源性腺苷水平的情形下可能是特别需要的。可通过一种能够抑制腺苷的细胞运输因而从循环中移除或者减慢它的新陈代谢并且有效地延长其半衰期的化合物(例如，双嘧哌胺醇)和/或一种能够刺激内源性腺苷产生的化合物如嘌呤核苷类似物Acadesine?或AICA-核苷(5_氨基_4_咪唑酰胺核苷)实现提高内源性腺苷的效果。阿卡地新(Acadesine)也是腺苷脱氨酶的竞争性抑制剂(在小牛肠粘膜中Κ?=362μΜ)。最好用Acadesine?给药以产生大约50 μ M血药浓度，但可能是从I μ M至ImM或更优选地从20至200 μ M。Acadesine?已经显示以10、25、50和100毫克/千克体重的剂量口服和/或静脉注射对人类是安全的。
[0041]除了腺苷受体激动剂，或代替了腺苷受体激动剂，所述组合物的成分(i)可以是钾通道开放剂。
[0042]钾通道开放剂是作用于钾通道以通过门控机制打开它们的试剂。这导致钾沿其电化学梯度穿过细胞膜流出，通常是从细胞内到细胞外。因此，钾通道是传递器(transmitter)、荷尔蒙、或调节细胞功能的药物起作用的祀点。应该认识到钾通道开放剂包括刺激钾离子通道的活性产生相同结果的钾通道激动剂。也应该认识到有多种类别的化合物能够打开或调节不同的钾通道；例如，一些通道是电压依赖型，一些整流钾通道是ATP耗竭、腺苷和阿片类敏感型，其余的由脂肪酸激活，和其他通道由离子如钠和钙调控(即响应细胞内钠和钙变化的通道)。最近，两孔钾通道被发现，并且认为其功能为与静息膜电位调制有关的背景通道。
[0043]钾通道开放剂可选自由尼可地尔、二氮嗪、米诺地尔、吡那地尔、阿普卡林(aprikalim)、色满卡林(cromokulim)和衍生物U-89232、P_1075 (选择性质膜KATP通道开放齐Li)、依马卡林(emakalim)、YM-934、(+ )-7, 8- 二氢-6,6- 二甲基-7-羟基 _8_( 2-氧-1-哌啶基)-6H-吡喃[2，3-f]苯-2，1,3-噁二唑(NIP-121)、R0316930、RWJ29009、SDZPC0400、瑞马卡林(rimakalim)、思马卡林(symakalim)、YM099、2_ (7, 8- 二氧-6,6- 二甲基-6H-[I，4]噁嗪[2，3-f] [2，I，3]-苯并噁二唑-8-基)吡啶N-氧化物、9- (3-氰基苯基)-3，4，6，7，9，10-六氢-1，8-(2H，5H)吖啶二 酮(acridinedione) (ZM244085)、[(9R)-9- (4-氟-3-125 碘苯基)_2，3，5，9-四氢-4H-吡喃[3，4_b]噻吩[2，3_e]吡啶-8(7H)-酮-1，1-二氧化物]([125I]A-312110)，(-)-N- (2-乙氧苯基)-N’ - (1，2，3_ 三甲基丙基)_2_硝基乙稀-1, 1-二胺(Bay X9228)、N_ (4-苯甲酸基苯基)_3，3，3-二氣-2-轻基-2-甲基丙酸胺(ZD6169)、ZD6169 (KATP 开放剂)和 ZD0947 (KATP 开放剂)、WAY_133537和新的二氢吡啶钾通道开放剂、A-278637构成的组。另外，钾通道开放剂可以选自BK-激活剂(也称为BK-开放剂或BK- (Ca)-型钾通道开放剂或大电导钙激活钾通道开放剂)如苯并咪唑酮衍生物NS004 (5-三氟甲基-1- (5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-2!1-苯并咪唑-2-酮)、NS1619 (1，3- 二氢-1-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)_2H_苯并咪唑-2-酮)、NS1608 (N- (3-(三氟甲基)苯基)-N’ - (2-羟基-5-氯苯基)脲)、BMS_204352、瑞替加滨(也是GABA激动剂)。还有中间体(如苯并恶唑、氯唑沙宗和苯并恶唑胺)和小电导钙激活钾通道开放剂。
[0044]另外，钾通道开放剂可作为间接的钙拮抗剂起作用，即第三期复极化的加速期间，它们通过缩短心脏动作电位持续时间来减少钙进入细胞，从而缩短平台期(plateauphase)。减少钙进入被认为涉及L-型钙通道，但也可能涉及其他钙通道。
[0045]本发明的一些实施方案利用直接的钙拮抗剂，其主要作用就是减少钙进入细胞。如在下面详细解释的，这些选自至少五大类钙通道阻断剂。可以认识到通过抑制钙进入细胞，这些钙拮抗剂与钾通道开放剂有一些共同的效果，特别是ATP敏感型钾通道开放剂。
[0046]腺苷以及起到腺苷受体功能的激动剂也特别优选作为钾通道开放剂或激动剂。腺苷能够开放钾通道、超极化细胞、抑制新陈代谢功能、可能保护内皮细胞、提高组织预适应、和缺血或损害保护。腺苷也是间接的钙拮抗剂、血管扩张剂、抗心律失常剂、抗肾上腺素剂、自由基清除剂、停跳剂(arresting agent)、抗炎剂(减弱嗜中性白血球激活)、镇痛剂、代谢剂和可能的一氧化氮供体。最近，已知腺苷抑制几个可能导致减缓血液凝固过程的步骤。此外，提高大脑中腺苷水平已被证明引起睡眠并且可涉及不同形式的休眠。可以使用腺苷类似物，2-氯-腺苷。
[0047]合适的腺苷受体激动剂可选自:N6-环戊腺苷(CPA)、N-乙基甲酰胺腺苷(NECA)、2-[p- (2-羧乙基)苯乙基-氨基-5’-N-乙基甲酰胺腺苷(CGS-21680)、2-氯腺苷、N6-[2- (3, 5- 二甲氧基苯基)-2- (2-甲氧基苯基]乙基腺昔、2-氣-N6-环戍腺昔(CCPA)、N- (4-氨基苄基)-9-[5-(甲羰基)-β -D-呋喃核糖]_ 腺嘌呤(AB-MECA)、([IS_[la，2b，3b, 4a (S*)]]-4-[7-[[2- (3-氯-2-噻吩基)-1-甲基-丙基]氨基]_3H_ 咪唑[4，5_b]吡啶-3-基]环戊烷甲酰胺(AMP579)、N6- (R)-苯基异丙基腺苷(R-PLA)、氨苯基乙基腺苷(APNEA)和环己基腺苷(CHA)。其它包括全腺苷Al受体激动剂如N_[3_ (R)-四氢呋喃]-6-氨基嘌呤核苷(CVT-510)，或部分激动剂如CVT-2759和变构增强剂如TO81723。其他激动剂包括N6-环戊基-2- (3-苯氨甲酰三氮烯-1-基)腺苷(TCPA)，对人腺苷Al受体具有高亲和力的选择性非常高的激动剂，和Al腺苷受体的变构促进剂包括2-氨基-3-萘噻吩。优选地，所述Al腺苷受体激动剂是CCPA。
[0048]可以认识到抗肾上腺素如阻断剂，例如，艾司洛尔、阿替洛尔、美托洛尔和普萘洛尔可代替钾通道开放剂或与所述钾通道开放剂联合使用，以减少钙进入细胞。优选地，所述β_阻断剂是艾司洛尔。同样地，α (I)-肾上腺素受体拮抗剂如哌唑嗪可代替钾通道开放剂或与所述钾通道开放剂联合使用，以减少钙进入细胞，因此减少钙负荷。优选地，所述抗肾上腺素是β_阻断剂。优选地，所述β_阻断剂是艾司洛尔。
[0049]已知腺苷间接抑制钠-钙交换体，这将减少细胞钠和钙负荷。可以认识到，所述钠钙交换体的抑制剂会导致钙进入的减少，并且放大腺苷的影响。Na+/Ca2+交换抑制剂可能包括本扎米尔(benzamyl)、KB-R7943 (2-[4- (4-硝基节氧)苯基]乙基]甲磺酸异硫脲)或SEA0400 (2-[4-[ (2，5-二氟苯基)甲氧基]苯氧基]-5-乙氧基苯胺)。
[0050]本发明的一些实施方案利用直接的钙拮抗剂，其主要作用就是减少钙进入细胞。这种化合物可以选自来自三个不同的类别的钙通道阻断剂:1，4_ 二氢吡啶类(如尼群地平)、苯基烷基胺类(如维拉帕米)和苯并硫氮类(如地尔硫卓、硝苯地平)。可以认识到通过抑制钙进入细胞，这些钙拮抗剂与钾通道开放剂，特别是ATP敏感型钾通道开放剂有一些共同的效果。
[0051]钙通道阻断剂也被称为钙拮抗剂或钙阻断剂。它们经常在临床上用来降低心率和收缩力，并且松弛血管。它们可用于治疗高血压、心绞痛或由缺血和心律失常引起的不适，并且它们与β -阻断剂有许多共同的效果(见上述讨论)。
[0052]五大类钙通道阻断剂已 知具有不同的化学结构:1、苯并硫氮类:如地尔硫卓，2、二氢吡啶类:如硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平以及许多其他的，3、苯基烷基胺类:如维拉帕米，4、二芳基氨基丙基胺醚类:如苄普地尔，5、苯并咪唑取代的萘满类(benzimidazole-substituted tetralines):如麦考酌酸。
[0053]传统的钙通道阻断剂结合到L-型钙通道(“慢通道”)，其富集在心肌和平滑肌，这有助于解释为什么这些药物对心血管系统有选择性的效果。不同类型的L-型钙通道阻断剂结合到α 1-亚基上的不同位点，主要通道形成亚基(α 2，β, Y, δ亚基同样存在)。不同亚类的L-型通道的存在可能有助于组织选择性。最近，新的具有不同特点的钙通道阻断剂也已被开发，例如，苄普地尔，它是一种除了具有L-型钙通道阻断活性外还具有Na+和K+通道阻断活性的药物。另一个例子是麦考酚酸，具有T-型钙通道阻断活性以及L-型钙通道阻断活性。
[0054]三种常见的钙通道阻断剂是地尔硫卓(Cardizem)、维拉帕米(卡朗)和硝苯地平(Procardia)。硝苯地平和相关二氢吡啶类在正常剂量下没有对房室传导系统或窦房结产生显著的直接影响，因此，并没有对传导或自动化程度产生直接影响。虽然其他钙通道阻断剂也有负面变时/变传导作用(起搏器活性/传导速度)。例如，维拉帕米(以及较小含量的地尔硫卓)降低了在房室传导系统和窦房结中慢通道的恢复率，因此直接起到抑制窦房结起搏活性和减缓传导的作用。这两种药物具有频率和电压依赖性，使它们在迅速去极化的细胞中更有效。由于可能存在房室阻断或心功能的严重抑制，维拉帕米也禁忌与β-阻断剂联合使用。此外，麦考酚酸有负面变时和变传导作用。如果根本机制涉及到血管痉挛，钙通道阻断剂(尤其是维拉帕米)也可能在治疗不稳定型心绞痛上特别有效。
[0055]Ω-芋螺毒素MVIIA (SNX-111)是N型钙通道阻断剂，并据报道作为镇痛剂比吗啡强100-1000倍以上但不会上瘾。该芋螺毒素被研究用于治疗顽固性疼痛。源自食肉蜘蛛毒囊的毒液的毒素SNX-482阻断R-型钙通道。该化合物从非洲毛蜘蛛的毒液、巨人巴布牡蛎中分离出来，是第一个R-型钙通道阻断剂。此外，该R-型钙通道被认为在身体的天然通讯网络中起作用，其中它有助于脑功能的调节。其他来自动物王国的钙通道阻断剂包括来自南非蝎的可毒素(Kurtoxin)、来自非洲蜘蛛的SNX-482、来自澳大利亚大班蛇的太卡毒素(Taicatoxin)、来自斗网蜘蛛的阿嘎毒素(Agatoxin)、来自蓝山斗网蜘蛛的艾措克毒素(Atracotoxin)、来自海事蜗牛的芋螺毒素、来自中国捕鸟蛛的HWTX-1、来自南美玫瑰蜘蛛的格雷莫毒素(Grammotoxin) SIA0这份名单还包括了具有钙拮抗作用的这些毒素的衍生物。
[0056]直接的ATP敏感型钾通道开放剂(如尼可地尔、阿普瑞克雷姆(aprikalem))或间接的ATP敏感型钾通道开放剂(如腺苷、阿片类)也是间接的钙拮抗剂并且减少钙离子进入组织。据信一种ATP敏感型钾通道开放剂也作为钙拮抗剂起作用的机制是，通过加速第三期复极缩短心脏动作电位持续时间从而缩短平台期。在平台期，钙的净流入可能通过钾穿过钾通道流出保持平衡。强化的第三期复极可能通过阻断或抑制L-型钙通道来抑制钙进入细胞并且防止钙(和钠)在组织细胞中超负荷。
[0057]钙通道阻断剂可以选自硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平、尼索地平、乐卡地平、泰罗地平(telodipine)、安地尔(angizem)、奥地尔(altiazem)、节普地尔、氨氯地平、非洛地平、伊拉地平和卡韦鲁和其他消旋变体。此外，可以认识到，钙的进入可以由其他可代替或与腺苷结合使用的钙阻断剂抑 制，所述其他钙阻断剂包括来自海洋或陆地动物的毒液，如选择性地阻断N-型钙通道的Ω -芋螺毒素GVIA(从蜗牛圆锥螺)或分别选择性地阻断R-和P/Q型钙通道的来自漏斗网蜘蛛安吉勒纳普西斯阿佩塔(Agelenopsis aperta)的Ω -阿嘎毒素IIIA和IVA。还有混合电压门控钙和钠通道阻断剂如NS-7，以减少钙和钠进入，从而协助心肌保护。优选地，钙通道阻断剂是硝苯地平。
[0058]在优选形式中，钾通道开放剂或激动剂和/或腺苷受体激动剂的血液半衰期小于一分钟，优选小于20秒。
[0059]本发明方法中使用的组合物还包括抗心律失常剂。抗心律失常剂是用于抑制心跳过快(心律失常)的一组药物。下表说明这些药剂的分类。
[0060]
【权利要求】
1.作为在局部缺血之后减少对细胞、组织或器官的损害的手段，(i)钾通道开放剂或激动剂和/或腺苷受体激动剂jP(ii)抗心律失常剂在制备在所述细胞、组织或器官的后适应之前向所述细胞、组织或器官给药的组合物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述组合物进一步包括S-1-阿片受体激动剂。
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述阿片是[D-Pen2，5]脑啡肽(DTOPE)。
4.根据权利要求1到3中任一项所述的用途，其中所述腺苷受体激动剂是CCPA。
5.作为在外伤之后减少对细胞、组织或器官的损害的手段，(i)钾通道开放剂或激动剂和/或腺苷受体激动剂jP(ii)抗心律失常剂在制备在所述细胞、组织或器官的后适应之前向所述细胞、组织或器官给药的组合物中的用途。
6.作为在局部缺血或再灌注期间减少对细胞、组织或器官的损害的手段，(i)钾通道开放剂或激动剂和/或腺苷受体激动剂jP(ii)抗心律失常剂在制备在所述细胞、组织或器官的后适应之前向所述细胞、组织或器官给药的组合物中的用途。
7.(i )钾通道开放剂或激动剂和/或腺苷受体激动剂；(i i )抗心律失常剂和(i i i )阿片在制备用于在局部缺血之后减少对细胞、组织或器官的损害的组合物中的用途。
8.(i )钾通道开放剂或激动剂和/或腺苷受体激动剂；(i i )抗心律失常剂和(i i i )阿片在制备用于在外伤之后减少对细胞、组织或器官的损害的组合物中的用途。
9.(i)钾通道开放剂或激动剂和/或腺苷受体激动剂；(ii)抗心律失常剂和(iii)阿片在制备用于在局部缺血或再灌注期间减少对细胞、组织或器官的损害的组合物中的用途。
10.根据权利要求7、8或9所述的用途，进一步包括对所述细胞、组织或器官进行后适应。
11.一种在局部缺血或再灌注期间，或在局部缺血或外伤之后减少对细胞、组织或器官的损害的组合物，包括: (i)钾通道开放剂或激动剂和/或腺苷受体激动剂； (ii)抗心律失常剂；和 (iii)阿片。
【文档编号】A61K31/7076GK103493799SQ201310339723
【公开日】2014年1月8日 申请日期:2008年7月25日 优先权日:2007年7月25日
【发明者】杰弗里·多布森 申请人:低温药理有限公司