咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明提供了一种咪唑并[1，2-a]吡啶类化合物的制备方法和抗肿瘤用途，为具有通式I的化合物。本发明具有通式I的咪唑并[1，2-a]吡啶类化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物对人肝癌细胞、人乳腺癌细胞、人肺癌细胞、人胃癌细胞和人前列腺癌细胞有抑制作用，可用于制备治疗包含但不限于人肝癌、人乳腺癌、人肺癌、人胃癌和人前列腺癌的药物。
【专利说明】咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及咪唑并[l，2-a]吡啶类化合物及其制备方法和抗肿瘤用途，属于医药 制备【技术领域】。
【背景技术】
[0002] 癌症是以细胞异常增殖及转移为特点的一大类疾病，癌症发病及死亡率一直呈上 升趋势，它正在成为人类的第一杀手。肿瘤的侵袭和转移是癌症的基本特征，筛选和开发具 有抗肿瘤的药物对于肿瘤的防治有着重要意义。传统的抗癌药物主要是细胞毒类药物，这 些药物大多数是非选择性的，在杀伤癌细胞的同时，也会杀伤机体的正常细胞，具有选择性 差、毒副作用强、易产生耐药性的缺点，研发新型、高效和低毒的抗肿瘤药物已成当务之急。
[0003] 咪唑并[l，2_a]吡啶类化合物广泛应用于生物医药领域，有良好的抗肿瘤活 性（W02001083481 ;W02011050245)，如 PIK-75 是一种 PI3K 激酶抑制剂（Cell2006,125 : 733-747 ;BMC2007,15 :5837-5844)，对乳腺癌、宫颈癌和黑色素瘤等多种肿瘤细胞有抑制 作用，缺点是毒副作用较大。
[0004]
【发明内容】
【权利要求】
1.咪唑并[I，2-a]吡啶类化合物，其特征在于，为具有通式I的化合物：
其中，Rl是含有吡啶环的取代基，代表如下基团：
2. 如权利要求1所述通式I的咪唑并[l，2-a]吡啶类化合物及其药学上可接受的盐或 溶剂合物可用于制备治疗包含但不限于人肝癌、人乳腺癌、人肺癌、人胃癌和人前列腺癌的 药物。
3. 具有通式I的咪唑并[l，2-a]吡啶类化合物的合成路线：
(a)以6-溴-咪唑并[l，2_a]吡啶-3-羧酸⑴为起始原料，方法一是同含有哌嗪环 的化合物（2)发生缩合反应制得化合物（3)，反应缩合剂包含但不限于HAUT、HOBt、EDCI、 BOP和DCC等，反应溶剂包含但不限于DMF、乙腈、正丁醇、二氧六环和四氢呋喃等，用的碱包 含但不限于三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾和碳酸钠等。方法二是起始原料（1)同 氯化亚砜或草酰氯发生反应制得酰氯，再同化合物（2)发生酰胺化反应制得化合物（3)。 (b)化合物（3)同硼酸（化合物4)或硼酸酯（化合物5)发生偶联反应合成目标化 合物I，用的催化剂包含但不限于四三苯基磷钯、叔丁基磷钯、PdCl2 (dppf)、Pd2 (dba) 3和醋 酸钯等，用的碱包含但不限于碳酸钠、碳酸钾和碳酸氢钠等，反应溶剂包含但不限于二氧六 环-水、DMF-水、乙醇-水、乙二醇二甲醚-水和甲苯-水等。
4. 具有通式I的咪唑并[l，2-a]吡啶类化合物可以成为药学上可接受的无机盐或有机 盐，包含但不限于盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、草酸盐、甲酸盐、乙酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、 马来酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、阿魏酸盐、琥 珀酸盐、延胡索酸盐和苹果酸盐等。
5. 具有通式I的咪唑并[l，2-a]吡啶类化合物可以成为药学上可接受的溶剂合物，所 述溶剂合物为有机溶剂或水合物，优选醇合物或水合物。
6. 具有通式I的咪唑并[l，2-a]吡啶类化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物可给 药于人和动物，可以口服、直肠、肠胃外、局部给药。所述化合物可以单独给药，或者与其它 药学上可接受的化合物联合给药。用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂 和颗粒剂；用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂； 用于肠胃外注射的组合物包含生理上可接受的无菌水或无水溶液、分散剂、悬浮液或乳液， 和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末；用于局部给药的剂型包括软膏 齐U、散剂、喷射剂和吸入剂。
【文档编号】A61P35/00GK104370898SQ201310352169
【公开日】2015年2月25日 申请日期:2013年8月14日 优先权日:2013年8月14日
【发明者】黄传满, 解美娜 申请人:黄传满