苯并吡喃酮类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种如通式I所示的苯并吡喃酮类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用，式中各取代基的定义见说明书。通式I化合物具有很好的抗肿瘤活性，特别是白血病细胞株HL-60，肺癌A549、H157、H460、H520，膀胱癌T24、J82、LNCap，前列腺癌PC-3等活性优异。
【专利说明】苯并吡喃酮类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，涉及一种抗肿瘤药物领域。具体地涉及一种苯并吡喃酮类 化合物作为抗肿瘤药物的应用。
【背景技术】
[0002] 如下期刊和专利报道了含有甲氧基丙烯酸酯结构的苯并吡喃酮类化合物具有农 用杀菌活性：Pest Management Science, Volume: 67, Issue: 6, Pages :647-655 ;Natural Product Communications, Volume:6, Issue:12, Pages:1917-1920 ；Nongyao, Volume:50, I ssue:2, Pages:90-92 ；Nongyaoxue Xuebao, Volume:12, Issue:4, Pages:453-457 ；Natural Product Communications, Volume:2, Issue:8, Pages :845-848 ；Chinese Chemical Letter s,Volume:22,Issue:6, Pages:663-666 ;W02005044813。
[0003] Journal of Medicinal Chemistry, Volume: 50, Issue: 12, Pages: 2886-2895 报道 了如下含有苯并吡喃酮结构的通式化合物具有抗血小板活性。
[0004]
【权利要求】
1.苯并化喃丽类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用，其特征在于化合物结构如通式I 所示：
式中： Ar选自如下所示的Arl、Ar2、Ar3或Ar4 ;
Q选自如下Q1至Q22所示的基团之一：
Ri、R2、Rs、R4、咕、Re可相同或不同，分别各自独立地选自氨、团素、氯基、硝基、轻基、氨 基、CHO、C02H、C〇2化、CO2NH4、Ci-Ci2焼基、团代Ci-Ci2焼基、Cs-Cs环焼基、Ci-Ci2焼氧基、团代 Ci-Ci2焼氧基、Ci-Ci2焼硫基、团代Ci-Ci2焼硫基、Ci-Ci2焼氧基Ci-Ci2焼基、团代Ci-Ci2焼氧 基Ci-Ci2焼基、Ci-Ci2焼氧基Ci-Ci2焼氧基、团代Ci-Ci2焼氧基Ci-Ci2焼氧基、Ci-Ci2焼硫基 Ci-Ci2焼基、团代Ci-Ci2焼硫基Ci-Ci2焼基、Ci-Ci2焼基氨基、团代Ci-Ci2焼基氨基、C2-C12二焼 基氨基、团代二焼基氨基、脈巧基、四氨化咯基、N-甲基脈嗦基、吗晰基、帰基、 团代Cg-C。帰基、Cg-C。快基、团代Cg-C。快基、Cg-C。帰氧基、团代Cg-C。帰氧基、Cg-C。快氧 基、团代C2-C12快氧基、Ci-Ci2焼基賴醜基、团代Ci-Ci2焼基賴醜基、Ci-Ci2焼基亚賴醜基、团 代Ci-Ci2焼基亚賴醜基、Ci-Ci2焼基撰基、团代Ci-Ci2焼基撰基、Ci-Ci2焼基撰基氧基、Ci-C。 焼基撰基氨基、焼基賴醜基氧基、焼氧基撰基、团代焼氧基撰基、Ci-C。 焼基氨基賴醜基、C1-C12焼氧基撰基氨基、C1-C12焼氧基撰基C1-C12焼基、C1-C12焼氧基撰基 〇1_〇12焼氧基、氨基〇1_〇12焼基、〇1_〇12焼基氨基〇1_〇12焼基、〇2_〇12二焼基氨基〇1_〇12焼基、 C(=0)NRi〇Rii、OC(=0)NRi〇Rii、C(=巧 NRioRii、SANRwRii、C(=N0R9)Rs 或 R,;或者 Ri 与 R2 之间形 成五元环、六元环或走元环； 馬选自未取代的或被1-5个独立选自W下基团进一步取代的苯基、苯氧基、苯氧基 焼基、苯甲醜基、苯氧基撰基、苯基氨基撰基、苯基Ci-C。焼基、苯基焼氧基、苯 基Ci-Ci2焼氧基Ci-Ci2焼基、蔡基、蔡氧基、蔡氧基Ci-C。焼基、蔡基撰基、蔡基Ci-Ci2焼基、蔡 基。-〔12焼氧基、蔡基。-〔12焼氧基。-〔12焼基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基。-〔12焼氧基 Ci-Ci2焼基、杂芳基氧基Ci-C。焼基、杂芳基撰基、杂芳基氧基撰基、杂芳基氨基撰基、杂芳基 Ci-Ci2焼基或杂芳基Ci-Ci2焼氧基：团素、硝基、氯基、琉基、Ci-Q焼基、团代Ci-Q焼基、Cs-Cs 环焼基、Ci-Q焼氧基、团代Ci-Q焼氧基、Ci-Q焼硫基、团代Ci-Q焼硫基、C2-Q帰基、团代 Cg-Ce帰基、Cg-Ce快基、团代Cg-Ce快基、Cg-Ce帰氧基、团代Cg-Ce帰氧基、Cg-Ce快氧基、团代 Cs-Ce快氧基、Ci-Ce焼基亚賴醜基、团代Ci-Ce焼基亚賴醜基、Ci-Ce焼基賴醜基、团代Ci-Ce 焼基賴醜基、Q-Ce焼氧基Q-Ce焼基、Q-Ce焼基撰基、团代Q-Ce焼基撰基、Q-Ce焼基撰基 氧基、Ci-Ce焼基撰基氨基、Ci-Ce焼基賴醜基氧基、Ci-Ce焼氧基撰基、Ci-Ce焼氧基Ci-Ce焼 氧基、Q-Ce焼氧基撰基Q-Ce焼基、Q-Ce焼氧基撰基氨基、Q-Ce焼氧基撰基Q-Ce焼氧基、 C册、C02H、COsNa、(：〇2畑4、NRioRii、C (=0) NRioRii、0C (=0) NRioRii、C (=巧 NRi〇R。或 SO2NR10R。； Rs、Rg分别选自氨、Ci-Ce焼基、芳基或芳基Ci-Ce焼基； Ri〇、Rii可相同或不同，分别选自氨、Ci-Ce焼基、团代Ci-Ce焼基、Ci-Ce焼氧基、团代Ci-Ce 焼氧基、Q-Ce焼硫基、团代Q-Ce焼硫基或Cg-Cg环焼基； 及其立体异构体。
2.根据权利要求1所述的应化其特征在于；通式I中 Ar选自如下所示的Arl、Ar2、Ar3或Ar4 ; Q 选自 Ql、〇2、〇3、〇4、〇5、〇6、〇7、〇8、〇9、〇19、〇20、Q2I 或 Q22 ; Ri、R2、Rs、R4、咕、Re可相同或不同，分别各自独立地选自氨、团素、氯基、硝基、轻基、氨 基、CH0、CAH、CA化、0)2畑4、Ci-Ce焼基、团代Ci-Ce焼基、Cs-Ce环焼基、Ci-Ce焼氧基、团代 Ci-Q焼氧基、Ci-Q焼硫基、团代Ci-Q焼硫基、Ci-Q焼氧基Ci-Q焼基、团代Ci-Q焼氧基 Q-Ce焼基、Q-Ce焼氧基Q-Ce焼氧基、团代Q-Ce焼氧基Q-Ce焼氧基、Q-Ce焼硫基Q-Ce焼 基、团代Ci-Ce焼硫基Ci-Ce焼基、Ci-Ce焼基氨基、团代Ci-Ce焼基氨基、C2-Cs二焼基氨基、团 代C2-Cs二焼基氨基、脈巧基、四氨化咯基、N-甲基脈嗦基、吗晰基、C2-Ce帰基、团代C2-Ce帰 基、Cg-Ce快基、团代Cg-Ce快基、Cg-Ce帰氧基、团代Cg-Ce帰氧基、Cg-Ce快氧基、团代Cg-Cg快 氧基、Ci-Ce焼基賴醜基、团代Ci-Ce焼基賴醜基、Ci-Ce焼基亚賴醜基、团代Ci-Ce焼基亚賴醜 基、Q-Ce焼基撰基、团代Q-Ce焼基撰基、Q-Ce焼基撰基氧基、Q-Ce焼基撰基氨基、Q-Ce焼 基賴醜基氧基、Ci-Ce焼氧基撰基、团代Ci-Ce焼氧基撰基、Ci-Ce焼基氨基賴醜基、Ci-Ce焼氧 基撰基氨基、Q-Ce焼氧基撰基Q-Ce焼基、Q-Ce焼氧基撰基Q-Ce焼氧基、氨基Q-Ce焼基、 CrCe 焼基氨基 Ci-Ce 焼基、C2-Cs 二焼基氨基 Ci-Ce 焼基、C(=0)NRwRii、0C(=0)NRwRii、C(=S) NRioRii、5〇2卿瓜1、C(=N0R9)Rs或R7 ;或者Ri与R2之间形成五元环或六元环； 馬选自未取代的或被1-5个独立选自W下基团进一步取代的苯基、苯氧基、苯氧基 Q-Ce焼基、苯甲醜基、苯氧基撰基、苯基氨基撰基、苯基Q-Ce焼基、苯基Q-Ce焼氧基、苯基 Ci-Ce焼氧基Ci-Ce焼基、蔡基、蔡氧基、蔡氧基Ci-Ce焼基、蔡基撰基、蔡基Ci-Ce焼基、蔡基 Ci-Q焼氧基、蔡基Ci-Q焼氧基Ci-Q焼基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基Ci-Q焼氧基Ci-Q 焼基、杂芳基氧基Ci-Q焼基、杂芳基撰基、杂芳基氧基撰基、杂芳基氨基撰基、杂芳基Ci-Q 焼基或杂芳基Q-Ce焼氧基：团素、硝基、氛基、琉基、C1-C4焼基、团代C1-C4焼基、Cg-Ce环焼 基、C1-C4焼氧基、团代C1-C4焼氧基、C1-C4焼硫基、团代C1-C4焼硫基、C2-C4帰基、团代C2-C4 帰基、C2-C4快基、团代C2-C4快基、C3-C4帰氧基、团代C3-C4帰氧基、C3-C4快氧基、团代C3-C4 快氧基、C1-C4焼基亚賴醜基、团代C1-C4焼基亚賴醜基、C1-C4焼基賴醜基、团代C1-C4焼基 賴醜基、C1-C4焼氧基焼基、C1-C4焼基撰基、团代焼基撰基、C1-C4焼基撰基氧基、 C1-C4焼基撰基氨基、C1-C4焼基賴醜基氧基、C1-C4焼氧基撰基、C1-C4焼氧基C1-C4焼氧基、 焼氧基撰基焼基、焼氧基撰基氨基、焼氧基撰基焼氧基、CH0、 C02H、C〇2化、(：〇2畑4、NRioRii、C (=0) NRioRii、0C (=0) NRioRii、C (=巧 NRioRii 或 SO2NR10R11 ; Rs、Rg分别选自氨、C1-C4焼基、芳基或芳基焼基； Ri〇、Rii可相同或不同，分别选自氨、C1-C4焼基、团代C1-C4焼基、C1-C4焼氧基、团代C1-C4 焼氧基、C1-C4焼硫基、团代焼硫基或Cg-Ce环焼基。
3.根据权利要求2所述的应化其特征在于；通式I中 Ar选自如下所示的Arl、Ar2、Ar3或Ar4 ; Q 选自 Qi、Q2、Q3、Q4、Q5、Qe、Q7、Qs、Q9、Qi9、化0、Q21 或 Q22 ; Ri、R2、Rs、R4、咕、Re可相同或不同，分别各自独立地选自氨、团素、氯基、硝基、轻基、氨 基、CH0、CAH、CA化、0)2畑4、C1-C4焼基、团代C1-C4焼基、Cs-Ce环焼基、C1-C4焼氧基、团代 焼氧基、焼硫基、团代焼硫基、焼氧基焼基、团代焼氧基 C1-C4焼基、C1-C4焼氧基C1-C4焼氧基、团代C1-C4焼氧基C1-C4焼氧基、C1-C4焼硫基C1-C4焼 基、团代焼硫基焼基、C1-C4焼基氨基、团代焼基氨基、Cg-Ce二焼基氨基、团 代C2-Ce二焼基氨基、脈巧基、四氨化咯基、N-甲基脈嗦基、吗晰基、C2-C4帰基、团代C2-C4帰 基、C2-C4快基、团代C2-C4快基、C2-C4帰氧基、团代C2-C4帰氧基、C2-C4快氧基、团代C2-C4快 氧基、C1-C4焼基賴醜基、团代C1-C4焼基賴醜基、C1-C4焼基亚賴醜基、团代C1-C4焼基亚賴醜 基、C1-C4焼基撰基、团代焼基撰基、C1-C4焼基撰基氧基、C1-C4焼基撰基氨基、C1-C4焼 基賴醜基氧基、C1-C4焼氧基撰基、团代C1-C4焼氧基撰基、C1-C4焼基氨基賴醜基、C1-C4焼氧 基撰基氨基、焼氧基撰基焼基、焼氧基撰基焼氧基、氨基焼基、 C1-C4 焼基氨基 C1-C4 焼基、C2-Ce 二焼基氨基 C1-C4 焼基、C(=0)NRwRii、0C(=0)NRwRii、C(=S) NRioRii、5〇2卿瓜1、C(=N0R9)Rs或馬；或者Ri与Rg之间形成饱和五元环或六元环； 馬选自未取代的或被1-5个独立选自W下基团进一步取代的苯基、苯氧基、苯氧基 C1-C4焼基、苯甲醜基、苯氧基撰基、苯基氨基撰基、苯基C1-C4焼基、苯基C1-C4焼氧基、苯基 。-〇4焼氧基〇1-〇4焼基、蔡基、蔡氧基、蔡氧基〇1-〇4焼基、蔡基撰基、蔡基〇1-〇4焼基、蔡基 C1-C4焼氧基、蔡基C1-C4焼氧基C1-C4焼基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基C1-C4焼氧基C1-C4 焼基、杂芳基氧基C1-C4焼基、杂芳基撰基、杂芳基氧基撰基、杂芳基氨基撰基、杂芳基C1-C4 焼基或杂芳基C1-C4焼氧基：团素、硝基、氯基、琉基、C1-C4焼基、团代C1-C4焼基、Cs-Ce环焼 基、C1-C4焼氧基、团代C1-C4焼氧基、C1-C4焼硫基、团代C1-C4焼硫基、C2-C4帰基、团代C2-C4 帰基、C2-C4快基、团代C2-C4快基、C3-C4帰氧基、团代C3-C4帰氧基、C3-C4快氧基、团代C3-C4 快氧基、焼基亚賴醜基、团代焼基亚賴醜基、焼基賴醜基、团代焼基 賴醜基、C1-C4焼氧基C1-C4焼基、C1-C4焼基撰基、团代C1-C4焼基撰基、C1-C4焼基撰基氧基、 焼基撰基氨基、焼基賴醜基氧基、C1-C4焼氧基撰基、C1-C4焼氧基焼氧基、 C1-C4焼氧基撰基C1-C4焼基、C1-C4焼氧基撰基氨基、C1-C4焼氧基撰基C1-C4焼氧基、CH0、 C02H、COsNa、(：〇2畑4、NRioRii、C (=0) NRioRii、0C (=0) NRioRii、C (=巧 NRi〇R。或 SO2NR10R11 ; Rs、Rg分别选自氨、C1-C4焼基、芳基或芳基焼基； Ri〇、Rii可相同或不同，分别选自氨、C1-C4焼基、团代C1-C4焼基、C1-C4焼氧基、团代C1-C4 焼氧基、C1-C4焼硫基、团代C1-C4焼硫基或Cs-Ce环焼基。
4. 根据权利要求3所述的应化其特征在于；通式I中 Ar 选自 Ar 1、Ar2 或 Ar3 ; 9选自91、92、〇3、〇4、〇5、〇6、〇7或〇8; Ri、R2、Rs、R4、咕、Re可相同或不同，分别各自独立地选自氨、团素、氯基、C1-C4焼基、团代 焼基、Cg-Ce环焼基、焼氧基、团代焼氧基、焼硫基、焼氧基 焼基、C1-C4焼基氨基、C2-Ce二焼基氨基、C1-C4焼基賴醜基、C1-C4焼氧基撰基或R,;或者Ri 与R2之间形成饱和五元环或六元环； R,选自未取代的或被1-5个独立选自W下基团进一步取代的苯基、予基、苯己基、杂芳 基；团素、硝基、C1-C4焼基、团代焼基、C1-C4焼氧基或团代焼氧基。
5. 根据权利要求4所述的应用，其特征在于： Ar 选自 Ar 1、Ar2 或 Ar3 ; Q选自Qi ; Ri、R2、R3、R4、Rs、Re可相同或不同，分别各自独立地选自氨、团素、氯基、C1-C4焼基、团代 C1-C4焼基或R,;或者Ri与R2之间形成饱和五元环或六元环； R,选自未取代的或被1-5个独立选自W下基团进一步取代的苯基、予基、杂芳基：团 素、硝基、C1-C4焼基、团代C1-C4焼基、C1-C4焼氧基或团代C1-C4焼氧基。
6. 根据权利要求5所述的应用，其特征在于： Ar选自Ar3 ; Q选自Q1 ; Ri、R2、Rs、R4、咕、Re可相同或不同，分别各自独立地选自氨、团素、氯基、C1-C4焼基、团代 C1-C4焼基或R,;或者Ri与R2之间形成饱和五元环或六元环； R,选自未取代的或被1-5个独立选自W下基团进一步取代的苯基、予基、杂芳基：团 素、硝基、C1-C4焼基、团代C1-C4焼基、C1-C4焼氧基或团代C1-C4焼氧基。
7. 根据权利要求1-6任意一项所述的应用，其特征在于；W通式I所示的苯并化喃丽 类化合物为活性成分制备成口服或非肠道途径的形式进行给药的药物，或通过体内移植药 物粟的形式进行给药的药物。
8. 根据权利要求7所述的应用，其特征在于；W通式I所示的苯并化喃丽类化合物为 活性成分制备治疗、预防或缓解肿瘤的药物，药物剂型为片剂、丸剂、胶囊、冲剂、糖浆、注射 液或冻干粉针剂型。
9. 根据权利要求8所述的应用，其特征在于；药物活性成分为一种或两种W上通式I 所示的苯并化喃丽类化合物。
10. 根据权利要求9所述的应用，其特征在于，将其应用于制备治疗、预防或缓解结肠 癌、肝癌、淋己瘤、肺癌、食管癌、乳腺癌、中枢神经系统肿瘤、黑色素瘤、卵巢癌、宫颈癌、肾 癌、白血病、前列腺癌、膜腺癌、膀脫癌、直肠癌或胃癌药物中。
【文档编号】A61K31/539GK104415028SQ201310377457
【公开日】2015年3月18日 申请日期:2013年8月27日 优先权日:2013年8月27日
【发明者】刘长令, 关爱莹, 杨小平, 柴宝山 申请人:中国中化股份有限公司, 沈阳化工研究院有限公司