三环喹啉和喹喔啉衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及三环喹啉和喹喔啉衍生物，含有这样的化合物的药物组合物，其作为5-HT2C受体的调节剂、特别是激动剂或部分激动剂的用途，其用于制备用于预防或治疗对5-HT2c受体的调节响应的状况和病症的药物的用途，用于预防或治疗对5-HT2c受体的调节响应的状况和病症的方法，和制备这样的化合物和组合物的方法。
【专利说明】三环喹啉和喹喔啉衍生物 发明领域
[0001] 本发明涉及三环喹啉和喹喔啉衍生物，含有这样的化合物的药物组合物，其作为 5-HT2。受体的调节剂、特别是激动剂或部分激动剂的用途，其用于制备预防或治疗对5-HT2。 受体的调节响应的状况和病症的药物的用途，用于预防或治疗对5-HT2。受体的调节响应的 状况和病症的方法，和制备这样的化合物和组合物的方法。
[0002] 发明背景
[0003] 其中需要5-HT2。调节的疾病、病症和状况是例如抑郁、焦虑、精神分裂症、躁郁症、 强迫性障碍、偏头痛、疼痛、癫痫、药物滥用、进食障碍、肥胖、糖尿病、勃起功能障碍和其他。
[0004] 血清素（5-羟色胺，5-HT)是一种单胺神经递质和局部激素，其通过色氨酸的羟基 化和脱羧作用形成。最大浓度在胃肠道的肠嗜铬细胞中发现，其余占优势地存在于血小板 和中枢神经系统（CNS)中。5-HT牵涉广泛多样的生理学和病理生理学途径。在外周中，它 收缩许多平滑肌且诱导内皮依赖性血管舒张。在CNS中，它被认为参与广泛范围的功能，包 括食欲、心情、焦虑、幻觉、睡眠、呕吐和疼痛感觉的控制。
[0005] 分泌5-HT的神经元称为血清素能性的（serotonergic)。5-HT的功能在其与特定 (血清素能性的）神经元相互作用后发挥。已鉴定了 7种类型的5-HT受体A-HTJ具有亚 型 5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E 和 5-HT1F)、5-HT2 (具有亚型 5-HT2A、5-HT2B 和 5-HT2C)、5-HT3、 5-HT4、5-HT 5 (具有亚型5-HT5A和5-HT5B)、5-HT6和5-HT 7。大多数这些受体与影响腺苷酸环 化酶或磷脂酶C γ活性的G蛋白偶联。
[0006] 在多种神经递质受体系统（多巴胺、血清素、谷氨酸、GABA、乙酰胆碱）活性中的改 变已牵涉精神分裂症症状的表现。最广泛公认的"精神分裂症的多巴胺假说"以其最简单 形式陈述这种病理学的阳性症状涉及中脑边缘多巴胺能系统的功能活动过度，而阴性和认 知方面可以追溯到中脑皮质多巴胺能投射的功能活动减退。非典型抗精神病药物阻断中脑 边缘多巴胺能神经传递，从而控制阳性症状，对黑质纹状体系统具有很少作用或无作用，导 致锥体外系副作用（EPS)的更少诱导。
[0007] 精神分裂症的原发性阴性和认知症状反映额叶皮质的功能障碍（"功能低下"）， 这认为由中脑皮质多巴胺能投射域中的减少色调（tone)诱导[Davis KL，Kahn RS，Ko G和 Davidson M(1991). Dopamine in schizophrenia ：a review and re-conceptualization. Am J Psychiatry148 :1474-86. Weinberger DR 和Berman KF(1996) .Prefrontal function in schizophrenia ：confounds and controversies. Philos TransRSoc LondB Biol Sci 351 :1495-503]。选择性增强皮质中的多巴胺水平的试剂具有解决这种病症的阴性症状的 潜力。非典型抗精神病药物缺乏针对精神分裂症综合症的阴性和认知组分的强功效。
[0008] 精神分裂症症状学通过药物诱导的所谓的继发性阴性症状和认知损害的出现进 一步并发，这难以与原发性阴性和认知症状区分[Remington G和Kapur S (2000) .Atypical antipsychotics ：are some more atypical than others ? Psychopharmacol148 :3_15]〇 继发性阴性症状的出现不仅限制治疗功效，还连同这些副作用一起负面影响患者依从性。
[0009] 因此可以假设，阻断边缘系统中的多巴胺能神经传递但不影响纹状体和脑垂体投 射域且刺激额叶皮质投射域的新机制方法将提供用于精神分裂症病理学的所有部分的有 效治疗，包括其阳性、阴性和认知症状。此外，基本上不含表征目前试剂的附属药理学的选 择性化合物将预期避免困扰目前治疗的各种脱靶副作用，诸如锥体外系副作用（EPS)和重 量增加。
[0010] 先前命名为5-HT1 C的5-HT2C受体是G蛋白偶联受体，这与多种细胞效应系统 包括磷脂酶c、A和D途径偶联。它主要在脑中发现并且它的分布在脉络丛中特别高，在 脉络丛中假定其控制脑脊液产生[Kaufman MJ，Hirata F(1996)Cyclic GMP inhibits phosphoinositide turnover in choroid plexus !evidence for interactions between second messengers concurrently triggered by 5-HT2C receptors. Neurosci Lett 206 :153-156]。还在压部后、梨状和内嗅皮层，嗅前核，隔外侧核，底丘脑核，杏仁核，CA3 的下托和腹侧部，外侧系带，黑质致密部，几个脑干核和脊髓的整个灰质中发现极高水平 [Pompeiano M, Palacios JM, Mengod G (1994). Distribution of the serotonin 5-HT2 receptor family mRNAs ：comparison between5-HT2A and5-HT2C receptors. Brain Res Mol fcain Res 23:163-178]。在猴和人脑中5-HT2C mRNA的分布与5-HT2C蛋白的分布 的比较已揭示突触前和突触后定位[Lopez-Gimenez JF, Mengod G, Palacios JM, Vilaro MT (2001)Regional distribution and cellular localization of 5-HT2c receptor mRNA in monkey brain !comparison with [3H]mesulergine binding sites and choline acetyltransferase mRNA. Synapse42 :12-26]〇
[0011] 预期5-HT2。受体的调节将改善病症例如抑郁、焦虑、精神分裂症、精神分裂症的认 知缺陷、强迫性障碍、躁郁症、偏头痛、癫痫、药物滥用、进食障碍、肥胖、糖尿病、性功能障碍 /勃起功能障碍、睡眠障碍、牛皮癣、帕金森氏病、疼痛状况和病症、和脊髓损伤、戒烟、高眼 压和阿尔茨海默氏病。5-HT 2。受体的调节剂也显示在膀胱功能的调节（包括尿失禁的预防 或治疗）中是有用的。
[0012] 存在关于提供对于5-HT2。受体具有高亲和力和选择性的化合物的目前需要。具体 地，化合物应对肾上腺素能受体诸如a i-肾上腺素能受体、组胺受体诸如H1-受体和多巴胺 能受体诸如D2-受体具有低亲和力，以避免或减少与这些受体的调节相关的副作用，诸如体 位性低血压，反射性心动过速，哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪和拉贝洛尔的抗高血压作用的 增强或与a 肾上腺素能受体的阻断相关的眩晕，重量增加，镇静，嗜睡或与H 1-受体阻断 相关的中枢抑制药的增强，或锥体外系运动障碍，诸如肌张力障碍、帕金森氏病、静坐不能、 迟发性运动障碍或兔综合症，或与D2-受体阻断相关的内分泌作用诸如催乳素升高（乳溢、 男子乳腺发育、月经改变、男性性功能障碍）。
[0013] 本发明提供了对于5-HT2。具有亲和力的化合物，从而能够治疗与5-HT 2。受体有关 或受其影响的病症。
[0014] 发明概述
[0015] 本发明涉及三环喹啉和喹喔啉衍生物，含有这样的化合物的组合物，其作为5_HT2C 受体的调节剂、特别是激动剂或部分激动剂的用途，其用于制备预防或治疗对5-HT2。受体 的调节响应的状况和病症的药物的用途，用于预防或治疗对5-HT 2。受体的调节响应的状况 和病症的方法，和制备这样的化合物和组合物的方法。
[0016] 在一个方面，本发明涉及式（A)的化合物：
[0017]
【权利要求】
1. 式A的化合物
其中 R9a选自团素、C1-C4-焼基、氣化的C1-C4-焼基、Cg-Ce-环焼基和氣化的Cg-Ce-环焼基； 和其N-氧化物、立体异构体和药学可接受的盐。
2. 式B的化合物
其中 Ri选自氨和甲基；和 RX选自氨和C1-C4-焼基； 和其立体异构体和药学可接受的盐。
3. 如前述权利要求中任一项所要求保护的式A或B的化合物，其选自： 1-氣-5,6,7,9,93，10，11，12-八氨-轴-[1，4]二氮杂窥并[1，7,6-(16]化咯并[1，2-3] 唾喔晰； 1-漠-5,6,7,9,93，10，11，12-八氨-轴-[1，4]二氮杂绩：并[1，7,6-(16]化咯并[1，2-3] 唾喔晰； 1-甲基-5,6,7,9,93，10，11，12-八氨-轴-[1，4]二氮杂:寧并[1，7,6-(16]化咯并[1， 2-a]唾喔晰； 1-环丙基-5,6,7,9,93，10，11，12-八氨-轴-[1，4]二氮杂黎并[1，7,6-(16]化咯并[1， 2-a]唾喔晰； 1-环了基-5,6,7,9,93，10，11，12-八氨-轴-[1，4]二氮杂礙并[1，7,6-(16]化咯并[1， 2-a]唾喔晰； 1-环戊基-5,6,7,9,93，10，11，12-八氨-轴-[1，4]二氮杂攀并[1，7,6-(16]化咯并 [1，2-a]唾喔晰； 8-甲基-2,3,4,6,7,8-六氨-1护[1，4]二氮杂蔡并[6,7，1-1別唾晰-8-醇； 8-甲氧基-8-甲基-2,3,4,6,7,8-六氨-6护[1，4]二氮杂攀并[6,7，1-。]唾晰； 2,8-二甲基-2, 3,4,6, 7,8-六氨4]二氮杂.篆并[6, 7,1-ij]唾晰-8-醇；
和其立体异构体和药学可接受的盐。
4. 药物组合物，其包含与至少一种药学可接受的载体和/或辅助物质组合的治疗有效 量的至少一种前述权利要求中任一项所要求保护的化合物或其N-氧化物、立体异构体或 药学可接受的盐。
5. 如权利要求1-3中任一项所要求保护的化合物或其N-氧化物、立体异构体或药学可 接受的盐，其用作药物。
6. 如权利要求1-3中任一项所要求保护的化合物或其N-氧化物、立体异构体或药学可 接受的盐，其用于治疗对5-HT2。受体的调节响应的病症。
7. 如权利要求1-3中任一项所要求保护的化合物或其N-氧化物、立体异构体或药学可 接受的盐用于制造药物的用途，所述药物用于治疗对5-HT2。受体的调节响应的病症。
8. 用于治疗对5-HT2。受体的调节响应的病症的方法，所述方法包括向需要其的受试者 施用至少一种如权利要求1-3中任一项所定义的化合物或其N-氧化物、立体异构体或药学 可接受的盐。
9. 权利要求6中所要求保护的化合物或权利要求7中所要求保护的用途或权利要求 8中所要求保护的方法，其中所述病症选自中枢神经系统损伤、中枢神经系统病症、进食障 碍、局眼压、也血管病症、胃肠病症和糖尿病。
10. 权利要求9中所要求保护的化合物或用途或方法，其中所述病症选自躁郁症、抑 郁、非典型抑郁、情绪发作、适应障碍、焦虑、梅恐障碍、创伤后综合症、精神病、精神分裂症、 精神分裂症的认知缺陷、失忆、老年痴呆、阿尔茨海默氏病、痴呆相关的行为障碍、社交恐 惧、儿童精神障碍、注意力缺陷多动症、器质性精神障碍、自闭症、绒默症、破坏性行为障碍、 冲动控制障碍、边缘型人格障碍、强迫性障碍、偏头痛和头痛或其他疼痛相关的其他状况、 颇内压增高、癒痛病症、癒痛、药物使用障碍、醜酒、可卡因滥用、烟草滥用、戒烟、男性性功 能障碍/勃起功能障碍、女性性功能障碍、经前综合症、黄体期晚期综合症、慢性疲劳综合 症、睡眠障碍、睡眠呼吸暂停、慢性疲劳综合症、牛皮癖、帕金森氏病、脊髓损伤、外伤、中风、 疼痛、膀脫功能障碍/尿失禁、脑炎、脑膜炎、进食障碍、服胖、贪食症、体重减轻、神经性厌 食症、高眼压、也血管病症、胃肠病症、尿崩症、糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、III型糖尿 病、膜腺疾病继发的糖尿病、类固醇使用相关的糖尿病、糖尿病并发症、高血糖和膜岛素抵 抗。
【文档编号】A61P3/10GK104418862SQ201310410951
【公开日】2015年3月18日 申请日期:2013年9月11日 优先权日:2013年9月11日
【发明者】W·布拉耶, H·马克, H·库尔曼 申请人:Abbvie德国有限责任两合公司