不含抑菌剂的氧氟沙星滴眼液及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种不含抑菌剂的氧氟沙星滴眼液及其制备方法，它包含氧氟沙星、等渗剂、pH调节剂、稳定剂、增稠剂、清凉剂等，其制备方法是在无菌条件下配制药液，并经过滤、热压灭菌工艺，最后经检验合格后灌入单剂量药液瓶中，本发明的滴眼液不含抑菌剂，而且采用单剂量独立包装，从多方面保证了产品的无菌性，使产品对眼部刺激性降至最低，使产品更加安全、卫生。
【专利说明】不含抑菌剂的氧氟沙星滴眼液及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种滴眼液，特别是涉及一种不含抑菌剂的氧氟沙星滴眼液，本发明还涉及这种滴眼液的制备方法。
技术背景
[0002]氧氟沙星滴眼液,适用于治疗细菌性结膜炎、角膜炎、角膜溃疡、泪囊炎、术后感染等外眼感染。上市的氧氟沙星滴眼液均含有抑菌剂，为多剂量包装，多次重复使用，为了防止滴眼液在开封后容易被外界微生物二次污染，一般的滴眼液都添加了抑菌剂，《中国医院制剂规范》、《眼用制剂处方设计》中几乎所有的滴眼液中都使用了抑菌剂。抑菌剂又称防腐剂或保存剂，是抑制病原微生物生长与繁殖的化学药品，在药学实践中的首要应用就是防止药品的微生物污染。
[0003]抑菌剂虽然在防止微生物污染方面有一定的积极意义，但抑菌剂的不良反应也逐步被人们所认识。据报道抑菌剂的存在对眼部的表面细胞会产生刺激性(眼用制剂中抑菌剂的眼表损害.中国医院药学杂志，2002，22(6): 371-373.)。滴眼液中的抑菌剂可直接影响泪液成分，改变眼球表面的微环境，损害原本紧密连接的上皮细胞，严重者还会出现角膜上皮脱落、缺损、上皮糜烂，可发生角膜溃烂，甚至溶解角膜、穿孔、失明。由抑菌剂滥用引发的问题越来越受到关注(眼用制剂研发过程中应关注抑菌剂的合理使用和质量控制.中国医院药学杂志，2007,42(23), 1836-1838.)。
【发明内容】
[0004]本发明要解决的技术问题是提供一种不含抑菌剂的氧氟沙星滴眼液及其制备方法，避免滴眼剂中抑菌剂对眼睛引起的毒副作用和潜在风险，同时采用单剂量独立封装，避免滴眼液在开封后，在长期、多 次使用同一瓶滴眼液的过程中引入外界微生物，造成二次污染。
[0005]不含抑菌剂的氧氟沙星滴眼液，包含以下组分:
氧氟沙星2.7?3.3 g ；
等渗剂，等渗剂的用量以调节至渗透压摩尔比为0.9?1.1为准； pH调节剂，pH调节剂的用量以调节至PH为6.5?7.5为准；
稳定剂0.1?7g ;
增稠剂I?5g ;
清凉剂0.1?7g ;
加等渗剂水溶液定容至1000 mL。
[0006]滴眼液的渗透压应该与泪液等渗，如果滴眼液的渗透压过高，会使眼内角膜内的水分失去，造成眼组织干燥而产生不适；如果过低则使角膜组织细胞膨胀带来较大的刺激性。同时，这种渗透压过高或过低的滴眼液会刺激眼部使泪液分泌增加，稀释或吃席掉大部分药物，影响药效。所以滴眼液必须对溶液的渗透压进行调节。本发明所述等渗剂为氯化钠、丙二醇、聚乙二醇、氯化钾、硫酸钠、甘露醇、葡萄糖、醋酸钠、甘油中的一种或多种。等渗剂的作用是为了使滴眼液的渗透压与眼液的渗透压相等或相近，减少滴眼液的刺激性，提高疗效，等渗剂用量以能够调至渗透压摩尔比为0.9-1.1为准；
所述PH调节剂为枸橼酸及其盐、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、酒石酸、醋酸、醋酸钠、硼酸及其盐、硼砂、柠檬酸、柠檬酸钠中的一种或多种。PH调节剂能够使滴眼液的酸碱度与眼液的渗透压相等或相近，减少滴眼液的刺激性，提高疗效，保证药物的稳定性，pH调节剂的用量以调节至pH为6.5-7.5为准。
[0007]稳定剂用来增加氧氟沙星稳定性，本发明所述稳定剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硝酸钠、硫代硫酸钠、维生素C、依地酸二钠、甘油、甘露醇中的一种或多种。
[0008]所述增稠剂为透明质酸钠、硫酸软骨素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、甘油、聚乙二醇、丙二醇、卡波姆、壳聚糖、β环糊精、聚乙烯醇中的一种或多种，增稠剂可以延长滴眼液在眼内滞留的时间，提高疗效，同时减轻制剂对眼部粘膜的刺激。
[0009]所述清凉剂为薄荷、桉油、樟脑、冰片、玻璃酸钠中的一种或多种，使眼睛更好地适应滴眼液。
[0010]不含抑菌剂的氧氟沙星滴眼液的制备方法，包括以下步骤:
(1)药液配制:在静态无菌洁净环境下精密称取氧氟沙星、稳定剂、增稠剂和清凉剂，加入注射用水溶解，加PH调节剂调至pH为6.5-7.5，加等渗剂调至渗透压摩尔比为0.9-
1.1，用等渗剂的水溶液定容至1000 mL,即得药液；
(2)过滤:药液用过滤器过滤，除去药液中的微粒和细菌，即得产品；
(3)灭菌:将步骤(2)的产品经110-130°C，30-60分钟热压灭菌；
(4)灯检:将步骤(3)已灭菌的产品在照度为2000-3000LX的伞棚灯检台下进行可见异物检验，以检查不到可见异物为合格；
(5)封装:在动态无菌洁净环境下清洗单剂量药液瓶，把步骤(4)检验合格的药液经正压灌装进单剂量药液瓶中，在动态无菌洁净环境下封口。
[0011]所述单剂量药液瓶指容积为0.1-2 mL的可挤压塑料瓶。
[0012]本发明的不含抑菌剂的氧氟沙星滴眼液的制备方法是在无菌环境下配制、过滤和封装，做到从生产到封装全程无菌，而且通过高温、长时间的热压灭菌，保证了药品的无菌，符合《中国药典》的规定。
[0013]而且本发明的不含抑菌剂的氧氟沙星滴眼液采用单剂量独立封装，保证在使用过程中不易引入外界微生物，造成二次污染，从另一个角度保证了滴眼液无菌。
【具体实施方式】
[0014]以下通过给出的实施例可以进一步清楚地了解本发明。但它们不是对本发明的限定。
[0015]实施例1:
本发明的不含抑菌剂的氧氟沙星滴眼液，包含以下组分:
氧氟沙星3.0 g ;
氯化钠适量；朽1檬酸适量；
朽1檬酸钠适量；
甘油8 g ；
冰片3 g ；
氯化钠水溶液定容至1000 mL。
[0016]其制备方法包括以下步骤:
(1)药液配制:在静态无菌洁净环境下精密称取氧氟沙星3.0 g、甘油8 g、冰片3 g，加水300 mL溶解，用柠檬酸和柠檬酸钠调节pH值6.5?7.5，用氯化钠调节溶液渗透压摩尔比为为0.9?1.1、用氯化钠水溶液定容至1000 mL ；
(2)过滤:药液先经0.45 μ m折叠式微孔过滤器过滤，除去药液中的微粒，再经过
0.22 μ m折叠式过滤器进行除菌；
(3)灭菌:将步骤(2)的产品经110?130°C，30?60分钟热压灭菌；
(4)灯检:将步骤(3)灭菌的产品在照度为2000-3000LX的伞棚灯检台下进行可见异物检查；
(5)封装:在动态无菌洁净环境下清洗单剂量药液瓶，把步骤(4)灯检合格的药液经正压灌装进0.1?2 mL的可挤压塑料瓶药液瓶中，在动态无菌洁净环境下加塞封口。
[0017]实施例2:
本发明的不含抑菌剂的氧氟沙星滴眼液，包含以下组分:
氧氟沙星2.7 g ;
醋酸适量；
枸橼酸适量；
枸橼酸钠适量；
甘油10 g ； β-环糊精2 g；
玻璃酸钠0.5 g ;
醋酸水溶液定容至1000 mL。
[0018]其制备方法包括以下步骤:
(1)药液配制:在静态无菌洁净环境下精密称取氧氟沙星2.7 g、甘油10 g、i3-环糊精2 g、玻璃酸钠0.5 g，加水200 mL溶解，用枸橼酸和枸橼酸钠调节pH值6.5?7.5，用醋酸钠调节溶液渗透压摩尔比为0.9?1.1，用醋酸水溶液定容至1000 mL ；
(2)过滤:药液先经0.45 μ m折叠式微孔过滤器过滤，除去药液中的微粒，再经过
0.22 μ m折叠式过滤器进行除菌；
(3)灭菌:将步骤(2)的产品经110?130°C，30?60分钟热压灭菌；
(4)灯检:将步骤(3)灭菌的产品在照度为2000-3000LX的伞棚灯检台下进行可见异物检查；
(5)封装:在动态无菌洁净环境下清洗单剂量药液瓶，把步骤(4)灯检合格的药液经正压灌装进0.1?2 mL的可挤压塑料瓶药液瓶中，在动态无菌洁净环境下加塞封口。
[0019]实施例3:
本发明的不含抑菌剂的氧氟沙星滴眼液，包含以下组分:氧氟沙星3.3 g ;
聚乙二醇适量；
磷酸二氢钠适量；
磷酸氢二钠适量；
甘露醇13 g ；
薄荷1.3 g ;
聚乙二醇水溶液定容至1000 mL。
[0020]其制备方法包括以下步骤:
(1)药液配制:在静态无菌洁净环境下精密称取氧氟沙星3.3 g、甘露醇13 g、薄荷1.3g，加水350 mL溶解，用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠调节pH值6.5?7.5，用聚乙二醇调节溶液渗透压摩尔比为0.9?1.1，用聚乙二醇水溶液定容至1000 mL ；
(2)过滤:药液先经0.45 μ m折叠式微孔过滤器过滤，除去药液中的微粒，再经过
0.22 μ m折叠式过滤器进行除菌；
(3)灭菌:将步骤(2)的产品经110?130°C，30?60分钟热压灭菌；
(4)灯检:将步骤(3)灭菌的产品在照度为2000-3000LX的伞棚灯检台下进行可见异物检查；
(5)封装:在动态无菌洁净环境下清洗单剂量药液瓶，把步骤(4)灯检合格的药液经正压灌装进0.1?2 mL的可挤压塑料瓶药液瓶中，在动态无菌洁净环境下加塞封口。
[0021]实施例4:
本发明的不含抑菌剂的氧氟沙星滴眼液，包含以下组分:
氧氟沙星3.3 g ;
葡萄糖适量；
硼酸适量；
硼砂钠适量；
丙二醇10 g ；
桉油7 g ;
加葡萄糖水溶液定容至1000 mL。
[0022]其制备方法包括以下步骤:
(1)药液配制:在静态无菌洁净环境下精密称取氧氟沙星3.3 g、丙二醇10 g、桉油7g，加水300 mL溶解，用硼酸和硼砂调节pH值6.5?7.5，用葡萄糖调节溶液渗透压摩尔比为0.9?1.1，用葡萄糖水溶液定容至1000 mL ；
(2)过滤:药液先经0.45 μ m折叠式微孔过滤器过滤，除去药液中的微粒，再经过
0.22 μ m折叠式过滤器进行除菌；
(3)灭菌:将步骤(2)的产品经110?130°C，30?60分钟热压灭菌；
(4)灯检:将步骤(3)灭菌的产品在照度为2000-3000LX的伞棚灯检台下进行可见异物检查；
(5)封装:在动态无菌洁净环境下清洗单剂量药液瓶，把步骤(4)灯检合格的药液经正压灌装进0.1?2 mL的可挤压塑料瓶药液瓶中，在动态无菌洁净环境下加塞封口。
[0023]实施例5:本发明的不含抑菌剂的氧氟沙星滴眼液，包含以下组分:
氧氟沙星2.7 g ;
醋酸适量；
醋酸钠适量；
甘油10 g ；
羟甲基纤维素2 g；
冰片3 g ；
加醋酸水溶液定容至1000 mL。
[0024]其制备方法包括以下步骤:
(O药液配制:在静态无菌洁净环境下精密称取氧氟沙星2.7 g、甘油10 g、羟甲基纤维素2 g、冰片3 g，加水200 mL溶解，用醋酸和醋酸钠调节pH值6.5?7.5，用醋酸钠调节溶液渗透压摩尔比为0.9?1.1，用醋酸水溶液定容至1000 mL ；
(2)过滤:药液先经0.45 μ m折叠式微孔过滤器过滤，除去药液中的微粒，再经过
0.22 μ m折叠式过滤器进行除菌； (3)灭菌:将步骤(2)的产品经110?130°C，30?60分钟热压灭菌；
(4)灯检:将步骤(3)灭菌的产品在照度为2000-3000LX的伞棚灯检台下进行可见异物检查；
(5)封装:在动态无菌洁净环境下清洗单剂量药液瓶，把步骤(4)灯检合格的药液经正压灌装进0.1?2 mL的可挤压塑料瓶药液瓶中，在动态无菌洁净环境下加塞封口。
[0025]下面以实施例3的滴眼液为例，通过动物实验来验证本发明不含抑菌剂的氧氟沙星滴眼液无眼刺激反应。
[0026]取健康家兔24只，雌雄各半，体重2.5 kg左右，分为试验样品组(不含抑菌剂的氧氟沙星滴眼液)、阴性对照(生理盐水)和阳性对照组(市售氧氟沙星滴眼液)，实验样品组、阴性对照组合阳性对照组都为4只此兔和4只雄兔，试验样品组滴加不含抑菌剂的氧氟沙星滴眼液，每次一滴，每天三次，连续7天；阴性对照组滴加生理盐水，每次一滴，每天三次，连续7天；阳性对照组滴加市售的含有抑菌剂的氧氟沙星滴眼液，每次一滴，每天三次，连续7天。最后一次给药后24 h，48 h和72 h观察动物双眼。试验样品组家兔眼角膜无充血、水肿、溃疡和混浊等不良反应，虹膜，结膜和分泌物均正常，与生理盐水相比无明显差异，该滴眼液无眼刺激反应，阴性对照组家兔眼角膜有稍微充血，眼部分泌物稍微增多，说明市售氧氟沙星滴眼液有轻微的眼刺激反应。
【权利要求】
1.不含抑菌剂的氧氟沙星滴眼液，包含以下组分: 氧氟沙星2.7?3.3 g ； 等渗剂，等渗剂的用量以调节至渗透压摩尔比为0.9?1.1为准； pH调节剂，pH调节剂的用量以调节至PH为6.5?7.5为准； 稳定剂0.1?7g ; 增稠剂I?5g ; 清凉剂0.1?7g ; 加等渗剂水溶液定容至1000 mL ； 所述等渗剂为氯化钠、丙二醇、聚乙二醇、氯化钾、硫酸钠、甘露醇、葡萄糖、醋酸钠、甘油中的一种或多种； 所述PH调节剂为枸橼酸及其盐、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、酒石酸、醋酸、醋酸钠、硼酸及其盐、硼砂、柠檬酸、柠檬酸钠中的一种或多种； 所述稳定剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硝酸钠、硫代硫酸钠、维生素C、依地酸二钠、甘油、甘露醇中的一种或多种； 所述增稠剂为透明质酸钠、硫酸软骨素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、甘油、聚乙二醇、丙二醇、卡波姆、壳聚糖、β环糊精、聚乙烯醇中的一种或多种； 所述清凉剂为薄荷、桉油、樟`脑、冰片、玻璃酸钠中的一种或多种。
2.如权利要求1所述的不含抑菌剂的氧氟沙星滴眼液的制备方法，其特征在于包括以下步骤: (1)药液配制:在静态无菌洁净环境下精密称取氧氟沙星、稳定剂、增稠剂和清凉剂，力口入注射用水溶解，加PH调节剂调至pH为6.5?7.5，加等渗剂调至渗透压摩尔比为0.9?1.1，用等渗剂的水溶液定容至1000 mL,即得药液； (2)过滤:药液用过滤器过滤，除去药液中的微粒和细菌，即得产品； (3)灭菌:将步骤(2)的产品进行热压灭菌； (4)灯检:将步骤(3)灭菌后的产品在伞棚灯检台下进行可见异物检验； (5)封装:在动态无菌洁净环境下清洗单剂量药液瓶，把步骤(4)检验合格的药液装进单剂量药液瓶中，在动态无菌洁净环境下封口。
3.根据权利要求2所述的制备不含抑菌剂的氧氟沙星滴眼液的方法，其特征在于:步骤(3)热压灭菌温度为110?130 °C，时间为30?60分钟。
4.根据权利要求2所述的制备不含抑菌剂的氧氟沙星滴眼液的方法，其特征在于:步骤(5)所述单剂量药液瓶指容积为0.1?2 mL的可挤压塑料瓶。
【文档编号】A61P31/04GK103432069SQ201310414579
【公开日】2013年12月11日 申请日期:2013年9月12日 优先权日:2013年9月12日
【发明者】朱兆友 申请人:安徽环球药业股份有限公司