一种异硫氰酸烯丙酯-β-环糊精包合物的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种异硫氰酸烯丙酯-β-环糊精包合物，其由异硫氰酸烯丙酯、β-环糊精、无水乙醇和注射用水组成，其中，异硫氰酸烯丙酯和β-环糊精重量之比为1∶1-100。能将本发明的异硫氰酸烯丙酯-β-环糊精包合物和药学上可接受的载体制备粉针剂、注射剂、口服剂、外用凝胶剂、软膏剂、喷雾剂或者滴鼻剂剂型药物。本发明利用包合物得率为考察指标，采用单因素及正交试验对异硫氰酸烯丙酯-β-环糊精包合物的工艺进行优化选择；另外将异硫氰酸烯丙酯用β-环糊精包合，以增加异硫氰酸烯丙酯的溶解度，提高生物利用度，掩盖异硫氰酸烯丙酯的辛辣味，减少对机体的刺激性，调整控制药物释放，便于运输和保存使用。
【专利说明】—种异硫氰酸烯丙酯-β -环糊精包合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物制剂领域，公开了异硫氰酸烯丙酯-β -环糊精包合物，更具体地说，本发明异硫氰酸烯丙酯-β -环糊精包合物，增加异硫氰酸烯丙酯的溶解度，提高生物利用度，掩盖异硫氰酸烯丙酯的辛辣味，减少对机体的刺激性，调整控制药物释放，便于运输和保存使用。
【背景技术】
[0002]异硫氰酸烯丙酯(ALLyL isothiocyanate, AITC)是芥末油的主要呈味物质，由于其具有特有味道和抗菌性，近来有关研究发现它能抑制癌细胞的增长，也可在农业上替代溴甲烷作为土壤消毒剂使用，因此异硫氰酸烯丙酯在食品添加剂、食品抑菌防腐、医疗抗癌以及土壤消毒等方面具有广泛的应用前景。但异硫氰酸烯丙酯的强烈刺激性气味，强挥发性，在空气中易氧化变质以及易对人体产生伤害等特性严重影响了它的应用范围。因此，采用饱和水溶液法，用β-环糊精对异硫氰酸烯丙酯进行微胶囊化包合处理可以有效消除其刺激性气味和挥发、氧化等不良特性，更便于储存与应用。
[0003]异硫氰酸烯丙酯，又名烯丙基芥子油，英文名ALLyL isothiocyanate, AITC,为刺激芥子气味的无色至淡黄色油状液体，微溶于水，溶于醇，其化学式:C4H5NS，分子量
99.15。
[0004]中药制剂现代化是实现中药现代化的前提和基础，用β -环糊精(β -⑶)包合中药挥发油是目前公认研究制备中药挥发油有效方法之一，β_环糊精是由7个葡萄糖单元组合形成的截锥体的环状化合物，具有内腔疏水外壁亲水的特性，β -CD在胃中不宜分解，在肠道中受消化酶及肠道微生物的作用先断链开环形成低聚糖后，作为一种普通碳水化合物参与机体代谢，无蓄积作用，是一种理想载体。通过急性、慢性毒性实验，致畸、致癌、致突变实验等均证明其使用安全无毒，故β_环糊精包合技术在中药制剂领域备受关注，目前，国内外有很多关于β -环糊精包合技术的文献报道，但未见有异硫氰酸烯丙酯-β -CD环糊精包合的公开报道。
【发明内容】
[0005]针对现有技术，本发明提供一种异硫氰酸烯丙酯的新剂型——异硫氰酸烯丙酯-β-环糊精包合物，本发明利用包合物得率为考察指标，采用单因素及正交试验对异硫氰酸烯丙酯-环糊精包合物的工艺进行优化选择；本发明的另一目的在于将异硫氰酸烯丙酯用β_环糊精包合，以增加异硫氰酸烯丙酯的溶解度，提高生物利用度，掩盖异硫氰酸烯丙酯的辛辣味，减少对机体的刺激性，调整控制药物释放，便于运输和保存使用。
[0006]本发明是这样实现的，异硫氰酸烯丙酯环糊精包合物，其由异硫氰酸烯丙酯、β -环糊精、无水乙醇和注射用水组成，其中，异硫氰酸烯丙酯和β -环糊精重量之比为=1:1-100。
[0007]优选地，异硫氰酸烯丙酯和β -环糊精包合物的重量比为1:1-50。[0008]再优选地，异硫氰酸烯丙酯和β_环糊精包合物的重量比为1:1-30。本发明经大量实验研究筛选出异硫氰酸烯丙酯、环糊精的重量配比，可以保证高的包合率，提高载药量。
[0009]优选地，将异硫氰酸烯丙酯-环糊精包合物和药学上可接受的载体制备粉针剂、注射剂、口服剂、外用凝胶剂、软膏剂、喷雾剂或者滴鼻剂剂型药物。
[0010]本发明提供的异硫氰酸烯丙酯β -环糊精包合物和现有技术相比有以下优点:采用的包合材料为β-环糊精，β-环糊精是由7个葡萄糖单元组合形成的截锥体的环状化合物，具有内腔疏水外壁亲水的特性，β-CD在胃中不宜分解，在肠道中受消化酶及肠道微生物的作用先断链开环形成低聚糖后，作为一种普通碳水化合物参与机体代谢，无蓄积作用，是一种理想载体；通过急性和慢性毒性实验，致畸、致癌、致突变实验等均证明其使用安全无毒，异硫氰酸烯丙酯借助分子间作用力包合进入环糊精分子中的空腔而形成包合物；制得的异硫氰酸烯丙酯环糊精包合物可以明显提高异硫氰酸烯丙酯的溶解度，提高生物利用度，掩盖异硫氰酸烯丙酯的辛辣味，减少对机体的刺激性，调整控制药物释放，便于运输和保存使用。
【具体实施方式】
[0011]为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
[0012]实施例1:异硫氰酸烯丙酯β -环糊精包合物的制备
[0013]将溶于有机溶媒(无水乙醇或者丙酮)的异硫氰酸烯丙酯(IOOmg)加入到β_环糊精的水溶液，在转速为100~3 00r/min、温度为30°C~60°C条件下恒温搅拌I~3h，经
0.22 μ m微孔滤膜过滤，收集滤液，低温真空干燥5~6h，即得异硫氰酸烯丙酯-β -环糊精包合物。经紫外光检测法检测，所得包合物中异硫氰酸烯丙酯的含量，计算包合产率(实测异硫氰酸烯丙酯的含量*包合物收得率/异硫氰酸烯丙酯的投入量)。
[0014]1、确定本实施例1所得产品形成包合物的证明:
[0015](I)采用薄层色谱法测定包合物是否形成:
[0016]方法为取异硫氰酸烯丙酯乙醇溶液，异硫氰酸烯丙酯水溶液(Img异硫氰酸烯丙酯溶于ImL的蒸馏水中)，本实施例1制得的异硫氰酸烯丙酯包合物水溶液，β -环糊精水溶液，分别点样1-20 μ L，在硅胶G-CMC板上展开，展开剂:苯-乙酸乙酯(7:3)，显色剂为2%香草醛硫酸溶液，结果薄层色谱图显示异硫氰酸烯丙酯乙醇溶液与异硫氰酸烯丙酯水溶液斑点完全一致，而异硫氰酸烯丙酯水溶液与环糊精水溶液无斑点，说明形成了异硫氰酸烯丙酯-β -环糊精包合物。
[0017](2)红外光谱法
[0018]对本实施例1制得的异硫氰酸烯丙酯环糊精包合物、异硫氰酸烯丙酯与β -环糊精物理混合物、β -环糊精和异硫氰酸烯丙酯做红外光谱，通过光谱图，说明形成了异硫氰酸烯丙酯-环糊精包合物。
[0019]本实施例1产品与异硫氰酸烯丙酯的稳定性实验
[0020]分别取等质量的异硫氰酸烯丙酯与本实施例所得的异硫氰酸烯丙酯-环糊精包合物样品分别置于培养皿中，敞口，放着于40°C、相对湿度60%的恒温干燥箱里第5、10天取样，进行高温稳定性试验。
[0021]实施例2:异硫氰酸烯丙酯β -环糊精包合物的制备
[0022]取IOOmg异硫氰酸烯丙酯溶于150mL乙醇溶液中，得异硫氰酸烯丙酯溶于乙醇溶液，备用，再取10gi3-环糊精溶于IOOOmL的蒸馏水中，室温磁力搅拌条件向β -环糊精饱和水溶液中加入异硫氰酸烯丙酯乙醇溶液，继续搅拌2h，静置过夜，减压挥去乙醇，过滤，滤液减压低温干燥，即得异硫氰酸烯丙酯β -环糊精包合物，经紫外光谱检测法检测，所得包合物中异硫氰酸烯丙酯的含量。
[0023]实施例3:异硫氰酸烯丙酯β -环糊精包合物的制备
[0024]取IOOmg异硫氰酸烯丙酯溶于150mL丙酮溶液中，得异硫氰酸烯丙酯溶于丙酮溶液，备用，再取10gi3-环糊精溶于IOOOmL的蒸馏水中，超声振荡(超声频率为40-60KHZ)条件下向环糊精饱和水溶液中加入异硫氰酸烯丙酯丙酮溶液，继续超声lh，，静置过夜，减压挥去乙醇，过滤，滤液减压低温干燥，经薄层色谱法证实，即得异硫氰酸烯丙酯β -环糊精包合物，经紫外光谱检测法检测，所得包合物中异硫氰酸烯丙酯的含量。
[0025]实施例4:异硫氰酸烯丙酯β -环糊精包合物的制备
[0026]取IOOmg异硫氰酸烯丙酯溶于150mL乙醇溶液中，得异硫氰酸烯丙酯溶于乙醇溶液，备用，再取去20gi3 -环糊精溶于3000mL的蒸馏水中，室温磁力搅拌条件向β -环糊精饱和水溶液中加入异硫氰酸烯丙酯乙醇溶液，继续搅拌3h，静置过夜，减压挥去乙醇，过滤，滤液减压低温干燥，即得异硫氰酸烯丙酯β -环糊精包合物，经紫外光谱检测法检测，所得包合物中异硫氰酸烯丙酯的含量。
[0027]实施例5:异硫氰 酸烯丙酯β -环糊精包合物的制备
[0028]取IOOmg异硫氰酸烯丙酯溶于150mL乙醇溶液中，得异硫氰酸烯丙酯溶于乙醇溶液，备用，再取去30gi3-环糊精溶于5000mL的蒸馏水中，室温磁力搅拌条件向β -环糊精饱和水溶液中加入异硫氰酸烯丙酯乙醇溶液，继续搅拌4h，静置过夜，减压挥去乙醇，过滤，滤液减压低温干燥，即得异硫氰酸烯丙酯β -环糊精包合物，经紫外光谱检测法检测，所得包合物中异硫氰酸烯丙酯的含量。
[0029]综上所述，本发明以包合物得率为考察指标，运用单因素及正交试验法优化最佳制备工艺，制备稳定异硫氰酸烯丙酯-β -环糊精包合物，增加异硫氰酸烯丙酯的溶解度，提高生物利用度，掩盖异硫氰酸烯丙酯的辛辣味，减少对机体的刺激性，调整控制药物释放，便于运输和保存使用。
[0030]以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
【权利要求】
1.一种异硫氰酸烯丙酯-β-环糊精包合物，其特征在于，其由异硫氰酸烯丙酯、β-环糊精、无水乙醇和注射用水组成，其中，异硫氰酸烯丙酯和β-环糊精重量之比为=1:1-100。
2.如权利要求1所述的异硫氰酸烯丙酯环糊精包合物，其特征在于:异硫氰酸烯丙酯和β-环糊精包合物的重量比为1:1-50。
3.如权利要求2所述的异硫氰酸烯丙酯-β-环糊精包合物，其特征在于:异硫氰酸烯丙酯和β-环糊精包合物的重量比为1:1-30。
4.如权利要求1所述的异硫氰酸烯丙酯环糊精包合物，其特征在于:将异硫氰酸烯丙酯_β -环糊精包合物和药学上可接受的载体制备粉针剂、注射剂、口服剂、外用凝胶剂、软膏剂、喷雾剂或者滴鼻剂剂型药物。
【文档编号】A61K47/48GK103462932SQ201310420359
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2013年9月13日 优先权日:2013年9月13日
【发明者】陈卫东, 朱婷婷, 方国民, 张先文, 林彤远, 罗晴, 蔡晓蕾, 王雷 申请人:上海海虹实业(集团)巢湖今辰药业有限公司