苯并杂环类化合物及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明提供一类非核苷类抗病毒抑制剂，具体为如通式I所示的苯并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或水合物，本发明还提供了该类化合物或其药学上可接受的盐或水合物的制备方法。经药理试验表明该类化合物或其药学上可接受的盐或水合物能有效抑制乙肝病毒DNA复制和丙肝病毒RNA复制，因此本发明还提供了该类化合物在制备预防和/或治疗病毒性感染、特别是乙肝病毒(HBV)感染和丙肝病毒(HCV)感染的药物中的用途。
【专利说明】苯并杂环类化合物及其制备方法和用途
[0001]本案是申请号为201010149856.7，申请日为2010年4月16日，发明名称为“苯并杂环类化合物及其制备方法和用途”的发明专利申请的分案申请。
【技术领域】
[0002]本发明属药物化学领域，涉及一类新型的非核苷类抗病毒抑制剂，具体涉及一类苯并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或水合物；本发明还涉及该类化合物或其药学上可接受的盐或水合物的制备方法以及其在制备预防和/或治疗病毒性感染，特别是乙肝病毒(HBV)感染和丙肝病毒(HCV)感染的药物中的用途。
【背景技术】
[0003]病毒感染可引起多种疾病，严重危害人类的健康和生命，其中肝炎病毒感染是当今国际公认的治疗学难题。在肝炎病毒中的乙型(HBV)、丙型(HCV)是最严重的。据世界卫生组织(WHO)统计全球约有20亿人被HBV感染过，多集中在经济相对落后的亚洲和非洲地区，约有1.7亿人血清呈HCV阳性，多集中在欧美地区。且HBV、HCV急性感染后有80%以上会转为慢性，其中20%若持续感染有可能发展成肝硬化，其中的1%~5%转为肝癌。国际卫生组织已把肝炎列为世界第九大死因。
[0004]通过安全和有效的接种疫苗，预防HBV感染是可能的。但对于那些已受到感染的人，到目前为止还没有找到一种特效药能迅速、直接清除乙肝病毒。大多数的乙肝治疗药物是以控制防止病毒进 一步复制繁殖为主要的治疗目标。国内外医学界所公认的两大类有确切疗效的抗HBV药物拉米夫定等核苷类似物和α -干扰素也只能在某种程度上获得治疗效果，对大多数病人达不到治愈的目的。
[0005]丙肝RNA病毒的变异速度比乙肝DNA病毒快100万倍，而且体形经常改变。使得丙肝等RNA病毒的疫苗研制很难。即使某天研制出丙肝病毒疫苗，每年还是要根据新出现的变异丙肝病毒不断研制新的疫苗。并且HCV不能进行体外细胞培养，并且仅有黑猩猩对其易感，这些都使得抗HCV疫苗、药物的研究和评价一直难以取得突破性进展。迄今为止，对HCV慢性感染的治疗仅局限于采用IFN-α和利巴韦林抗病毒途径。
[0006]由于IFN-α的低应答率和副作用、核苷类药物的共同作用机制导致需长期用药产生耐药性病毒株和停药后的“反跳”限制了它们的应用。因此，探索与开发高效低毒的抗HBV, HCV药物已成为当前亟待解决的问题。
[0007]非核苷类抗病毒药物因为其潜在的特殊作用机制，可能避免耐药性的发生，为抗病毒药物研究开辟了新领域、新思路。从结构多样化的天然产物中寻找抗HBV潜在有效的目标化合物，并进行结构修饰，开发特异性强、毒副作用小的具有临床疗效的新型非核苷类抗病毒药物是新药研究工作者的一个重要研究方向。
[0008]臭辣树(Evodia fargesii Dode)是芸香科吴茱萸属植物,果实可供药用，具有止咳、散寒、止痛功能，在江西民间用于保肝治疗。现代药理学研究证明吴茱萸属植物具有对抗CCl4诱发的急性肝损害大鼠SGPT升高的作用。富含生物碱类有效成分是吴茱萸属植物的特征。臭辣树含有喹啉类生物碱、色胺类生物碱、咔伯啉类生物碱和柠檬苦素类降三萜、黄酮等化学成分。经药理研究证明其中色胺类生物碱是该药材的抗HBV活性的药效物质基础。5-轻色胺(5-HT, serotonin)作为一种神经递质和血管活性物质,广泛分布于中枢神经系统和周围组织中，在痛觉调制、感觉运动、心血管功能以及呼吸、睡眠、食欲等多方面发挥重要作用。目前对色胺类似物的研究主要作为5-HT受体的配体集中在精神疾病领域，至今尚未见色胺类生物碱单体对抗HBV、抗HCV的作用及用于治疗乙肝、丙肝的报导。
【发明内容】
[0009]本发明的目的在于提供一类苯并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或水合物。
[0010]本发明的另一目的在于提供制备该类化合物或其药学上可接受的盐或水合物的方法。
[0011]本发明的再一目的在于提供该类化合物或其药学上可接受的盐或水合物在制备预防和/或治疗病毒性感染，特别是乙肝病毒(HBV)感染和丙肝病毒(HCV)感染的药物中的用途。
[0012]本发明的又一目的在于提供一种预防和/或治疗病毒性感染，特别是乙肝病毒(HBV)感染和丙肝病毒(HCV)感染的药物组合物。
[0013]在本发明的第一个方面，本发明提供了如通式I所示的苯并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或水合物:
[0014]
【权利要求】
1.一类如通式I所示的苯并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或水合物:
2.根据权利要求1所述的苯并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其特征在于，其为由通式VDI表示的苯并咪唑类化合物:
3.根据权利要求2所述的苯并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其特征在于，其为由通式IX表示的苯并咪唑类化合物:
4.根据权利要求3所述的苯并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其特征在于，R1 和 R3 分别独立地为 H、卤素原子、R、-CH2R, -NO2, -CN、-NH2, -OH、-OR、-0C0R、COOH或C00R，其中R为C1-C5直链或支链饱和烷基、C2-C5直链或支链不饱和烯基、C3-C6环烷基、苯基或取代苯基、噻吩基或取代噻吩基、呋喃基或取代呋喃基、吡啶基或取代吡啶基况优选为H、卤素原子、-OH、-OCH3、-OBn、-OAc,-OCOR, COOH或C00R，并且R1为单个取代基，在苯环5位；R3优选为H、-OH或苯基； R4和R5分别独立地为H、R、-CH2R, -C0R,其中R为C1-C5直链或支链饱和烷基、C2-C5直链或支链不饱和烯基、C3-C6环烷基、苯基或取代苯基、噻吩基或取代噻吩基、呋喃基或取代呋喃基、吡啶基或取代吡啶基，或者R4、R5和N —起形成4-10元饱和或不饱和环，其中饱和或不饱和环任选包含0-4个选自N、O和S中的杂原子；R4和R5分别独立地优选为H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH (CH3) 2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH (CH3)2、-CH2CH2CH (CH3) 2、
5.根据权利要求4所述的苯并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其特征在于，R1和R3分别独立地为H ；R4和R5分别独立地为H、R、-CH2R或-C0R，其中R为C1-C5直链或支链饱和烷基、C2-C5直链或支链不饱和烯基或C3-C6环烷基。
6.根据权利要求3所述的苯并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其特征在于，其为选自下列化合物中的一种:
7.如权利要求1所述的苯并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或水合物的制备方法，其特征在于，其通过如下化学反应式制备: 化学反应式
8.如权利要求1~6所述的苯并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或水合物在制备预防和/或治疗乙肝病毒感染、丙肝病毒感染药物中的用途。
9.一种预防和/或治疗乙肝病毒感染、丙肝病毒感染的药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1~6所述的苯并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或水合物作为活性成分，以及药学上可接受的辅助剂。
【文档编号】A61K31/4184GK103601683SQ201310423211
【公开日】2014年2月26日 申请日期:2010年4月16日 优先权日:2010年4月16日
【发明者】朱大元, 左建平, 谭昌恒, 曲世津, 段文虎, 王桂凤, 孙长海, 姚小青 申请人:中国科学院上海药物研究所, 天津红日药业股份有限公司