一种含大剂量烟酸缓释胶囊的制备方法
【专利摘要】本发明公开一种含大剂量烟酸缓释胶囊的制备方法，旨在提供一种烟酸含量高，缓释效果理想，生产过程简单并且重现性好的缓释胶囊制备方法；其制备方法依次包括下述步骤：1）原辅料前处理；2）原辅料预混粉总混，空白丸芯置于包衣造粒机中，将预混粉加入加料斗内，喷加5%羟丙甲纤维素溶液，以层积法制得含烟酸丸芯；3）配制包衣液，取18～24目含烟酸丸芯，置包衣造粒机中，喷洒包衣液，同时以0.6g～1.4g/min速度喷洒滑石粉至烟酸丸芯上，喷完包衣液同时停止滑石粉，得到包衣药丸；4）包衣药丸热处理后总混；5）根据包衣丸中烟酸百分含量，填装胶囊；属于医药制备【技术领域】。
【专利说明】一种含大剂量烟酸缓释胶囊的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明提供一种缓释胶囊的制备方法，具体地说，是一种含大剂量烟酸缓释胶囊的制备方法，属于医药制备【技术领域】。
【背景技术】
[0002]烟酸是目前最常用的4大类调节血脂药之一，已在临床应用半个多世纪，可有效改善血脂异常患者的脂代谢状况。临床观察已经证实烟酸的调脂疗效确切而全面，既能有效地降低血浆甘油三醋(TG)、升高高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C )，也能降低总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C )，而且还具有独特的降低脂蛋白(a) [ Lp ( a)]的作用。
[0003]由于烟酸的半衰期极短，仅25_45min，而且大剂量使用烟酸，常出现潮红与肝毒性两种副作用，要充分发挥疗效，必须制成缓释制剂。缓释型烟酸虽在降低低密度脂蛋白胆固醇辐度上不如他汀类药物，但其同时能够提高20%高密度脂蛋白胆固醇和降低25%甘油三酯水平的性质却使它在各类降脂药物中赢得了特殊地位。
[0004]美国Kos Pharmaceuticals公司最早研发出烟酸缓释片，于1997年7月在美国上市，商品名为Niaspan (现有技术的诺之平)，采用骨架型释药技术，将烟酸制备成亲水凝胶缓释片来达到缓释的效果。目前国内正在审批及已上市的烟酸缓释片也有多家，并且有的也已申请专利。
[0005]中国专利CN200580017017.7公开了一种用于口服的烟酸缓释组合物，主要利用亲水性聚合物和疏水性聚合物组成的缓释载体来维持烟酸的恒定释放速率；中国专利CN201010123458.8公开了一种能够 降低皮肤潮红的烟酸制剂，所用缓释载体选用具有良好膨胀性和凝胶型的纤维素或其衍生物；中国专利CN20078001354.6公开了一种能够直接压片的烟酸缓释骨架制剂，包含烟酸、延迟释放剂和其它赋形剂。学者国玉芝、王立青、李文锋、吴海燕等均选用羟丙基甲基纤维素作为阻滞剂，对骨架型烟酸缓释制剂进行开发研究。骨架型释药技术属于单元释药系统，但是单元释药给药系统的主要缺陷是易于产生突释且漂浮性能不好，存在潜在的安全性隐患。并且，上述文献中所述的延迟释放剂均选自粘性较大的缓释材料如羟丙甲纤维素、天然胶等。这样导致了生产过程不易控制，生产成本较高。
[0006]中国专利CN200510043251.9公开了一种烟酸控释片及其制备方法，所控释片由片芯和控释膜组成，控释膜包括膜衣材料、致孔剂和增塑剂，其膜衣材料为醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树酯、聚酰胺或乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚氯乙烯、聚酰胺、聚碳酸酯中的一种或几种；致孔剂为甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、羟丙甲纤维素、聚甲基丙烯酸酯类、苯二甲酸纤维素类中的一种或几种；增塑剂为丙二甲酸二辛酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘露醇、蓖麻油、甘油中的一种或几种。周彤、陈金脱等分别选择乙基纤维素的水分散体和乙醇分散体，李祎等选用丙烯酸树脂水分散体为包衣材料，采用微丸膜控技术制备烟酸缓释微丸，他们均选用PEG 4000或HPMC E5作为致孔剂。CN200810238273.4、CN200810239882.UCN201210057612.5等国内专利更多的公布了一种复方缓释制剂的药物组合物及其制备方法，其中缓释部分采用微丸包衣膜控技术，药物的释放速率完全由微孔包衣膜来控制。
[0007]微丸包衣膜控技术属于多单元释药系统，能提高药物与胃肠道的接触面积，使药物吸收完全，从而提高生物利用度；个体差异小，药物在体内很少受到胃排空功能变化的影响，在体内的吸收具有良好得重现性；安全性高，在微丸表面包衣制成缓释制剂的工艺比在片剂表面包衣易行可靠，可避免片剂等包衣不均匀而引起药物冲漏等危险，个别微丸制备上的缺陷不至于对整个制剂的释药行为产生严重影响，相对于单元释药体系而言安全系数闻。
[0008]研究发现，丸芯的圆整性和粒径大小、包衣液配方、包衣参数三方面对烟酸缓释微丸的衣膜的形成影响较大。在缓释包衣液处方方面，致孔剂与抗粘剂对微丸释放特性造成较大的影响。现有包衣制备方法常用的溶液有水分散体系和乙醇分散体系。水分散体形式具有固体含量高、黏度低、易于操作、包衣时间短、成膜均匀等优点，且无易燃易爆、有机溶剂残留等问题，有利于环境保护，对人体伤害小。涉及水分散体系包衣处方的现有文献中致孔剂多为水溶性好的物质如HPMC、PVP、PEG和乳糖等，抗粘剂多为滑石粉，两者用量的多少均会造成微丸释放度较大的波动。
[0009]水分散体系包衣的烟酸缓释微丸制备方法中，因含大剂量烟酸，包衣液量大，其中水量也较大，因此微丸粘度大，故常在包衣液中加入大剂量滑石粉作抗粘剂。滑石粉作为抗粘剂用于药物固体制剂的制备，防止缓释微丸的粘连，常用量为聚合物重量的20%~60%。滑石粉不溶于水和乙醇，现有技术是将滑石粉加入包衣液，与其他包衣材料及辅助剂一起持续搅拌成混悬液后直接喷洒至微丸。而含大剂量滑石粉的包衣混悬液，即使滑石粉粒径细小，仍不可避免在喷洒过程中堵塞管道，造成生产效率低下；同时含大剂量滑石粉的包衣混悬液，滑石粉容易沉降，导致一部分量的滑石粉无法喷洒到微丸上，造成微丸批间释放度出现大的波动。
[0010]综上所述，目前缓释微丸是公认的较理想的缓释剂型之一，但现有的研究资料中发现，微丸包衣过程中衣膜的形成受丸芯的性质，包衣液处方，工艺参数等多方因素的影响，而缓释衣膜则直接关系到微丸的释放特性，每种因素的变化都会造成微丸释放度的变化，最终使得缓释微丸的缓 释效果的重现性较差，在实际的生产过程中产品的合格率不稳定，增加劳动成本。
【发明内容】
[0011 ] 针对上述不足，本发明的目的在于提供一种烟酸含量高，缓释效果理想，生产过程简单并且重现性好的烟酸缓释胶囊的制备方法。
[0012]为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是这样的:该含大剂量烟酸缓释胶囊的制备方法，依次包括下步骤:
[0013]I)原辅料前处理
[0014]称取烟酸、微晶纤维素、乳糖过120目筛，滑石粉过1250目筛，空白丸芯过40-60
目筛后备用；
[0015]2)制备含烟酸丸芯
[0016]a)预混粉总混:将步骤I)过筛后的烟酸、微晶纤维素和乳糖混匀制得预混粉，备用；
[0017]b)层积制丸:将步骤I)过筛后的空白丸芯置于包衣造粒机中，在加料斗内加入步骤a)制得的预混粉，按下列主要参数启动包衣造粒机进行层积制丸:鼓风30%~60%，主机转速50~130rpm,以喷衆泵速度10~50rpm喷入5%轻丙甲纤维素溶液，以速度10~60rpm供预混粉；待药丸生长至粒度为18~24目时停止喷浆和供粉，抛光，烘干，得含烟酸丸芯；
[0018]3)制备包衣丸
[0019]a)配制包衣液:称取十二烷基硫酸钠溶于纯化水中，加入尤特奇(Eudragit) NE30D，搅拌均匀；
[0020]b)称取粒度18~24目含烟酸丸芯，置包衣造粒机中，按下列主要参数开动包衣造粒机以离心旋转方式进行包衣:鼓风40%~80%,主机转速40~150rpm,喷枪角度35~90°，喷气压力0.08~0.15MPa，以5~20g/min的速度喷入上述包衣液，同时以0.6g~
1.4g/min的速度喷洒滑石粉至含烟酸丸芯上，喷完包衣液同时停止滑石粉，制得包衣丸；
[0021]4)热处理、总混
[0022]将包衣药丸热处理后，过筛，混匀；
[0023]5)装胶囊
[0024]根据包衣丸中烟酸百分含量，填装胶囊；
[0025]其中:含烟酸丸芯处方中，空白丸芯的质量:烟酸的质量:微晶纤维素的质量:乳糖的质量为 1.3 ~4.0:20 ~25:0.7 ~0.75:1.1 ~1.25 ;
[0026]包衣丸处方中，烟酸丸芯的质量:尤特奇(Eudragit)NE 30D的质量:十二烷基硫酸钠的质量:滑石粉的质量:纯化水的质量为21~25:3.0~5.7:0.008~0.014:1.2~
1.75:4 ~6.72。
[0027]上述的含大剂量烟酸缓释胶囊的制备方法，所述的空白丸芯的制备方法是，
[0028]将微晶纤维素置包衣造粒机中，启动主机，按下列主要参数进行操作:鼓风30%~95%,主机转速50~135rpm，喷浆泵转速10~60rpm，喷气压力0.05~0.15MPa,喷入5%羟丙甲纤维素溶液，制得空白丸芯，抛光2分钟，出锅，烘干。
[0029]上述的含大剂量烟酸缓释胶囊的制备方法，所述的热处理是在40°C烘包衣药丸24小时。
[0030]上述的含大剂量烟酸缓释胶囊的制备方法，步骤2)所述的烘干温度为60°C。
[0031]进一步的，上述的含大剂量烟酸缓释胶囊的制备方法，所述的胶囊每粒含烟酸250mgo
[0032]与现有技术相比，本发明提供的技术方案具有如下技术效果:
[0033]I)本发明提供技术方案，将滑石粉以固体粉末的形式直接喷洒至缓释微丸，有效解决滑石粉在包衣液中含量高易导致的生产设备管道堵塞和包衣物料损耗的现象；在微丸的包衣过程中，使用滑石粉同时作为包衣材料的抗粘剂和致孔剂，优化包衣增重及包衣处方中滑石粉的比例，最终使得包衣材料整体形成均匀可控的包衣膜；所述的包衣处方简单，不但解决了微丸包衣过程中的粘连问题，还使得包衣过程中影响微丸释放度的因素更少，所选用的原物料易得可行，生产过程简单、成本低，利于工业化大生产，具有良好的重现性 ；[0034]2)本发明提供的技术方案制备的烟酸缓释胶囊含大剂量的烟酸(250mg/粒)，一次给药即可保证24小时体内有效药物浓度，便于患者长期治疗，改善了用药的依从性，并且减少烟酸大剂量给药所带来的副作用；
[0035]3)采用本发明提供的技术方案制备的烟酸缓释胶囊，其缓释原理主要为膜控型缓释微丸，能够显著降低制剂批间差异。
【专利附图】
【附图说明】
[0036]图1是本发明提供的缓释胶囊与现有技术的诺之平在水条件下释放度曲线比较图；
[0037]图2是本发明提供的缓释胶囊与现有技术的诺之平在pH6.8条件下释放度曲线比较图；
[0038]图3是本发明提供的缓释胶囊与现有技术的诺之平在pH4.0条件下释放度曲线比较图；
[0039]图4是本发明提供的缓释胶囊与现有技术的诺之平在pHl.2条件下释放度曲线比较图；
[0040]图5是本发明提供的缓释胶囊自制品批间释放度重现性比较曲线。
【具体实施方式】
[0041]下面结合【具体实施方式】，对本发明的权利要求作进一步的详细说明，但不构成对本发明的任何限制，任何在本发明权利 要求范围内所做的有限次的修改，仍在本发明的权利要求保护范围之内。
[0042]实施例1
[0043]本发明提供的一种含大剂量烟酸缓释胶囊的制备方法，其处方如下:
[0044]烟酸丸芯处方:
[0045]
【权利要求】
1.一种含大剂量烟酸缓释胶囊的制备方法，其特征在于，依次包括下述步骤: 1)原辅料前处理 称取烟酸、微晶纤维素、乳糖过120目筛，滑石粉过1250目筛，空白丸芯过40-60目筛，备用; 2)制备含烟酸丸芯 a)预混粉总混:将步骤I)过筛后的烟酸、微晶纤维素和乳糖混匀制得预混粉，备用； b)层积制丸:将步骤I)过筛后的空白丸芯置于包衣造粒机中，在加料斗内加入步骤a)制得的预混粉，按下列主要参数启动包衣造粒机进行层积制丸:鼓风30%~60%，主机转速50~130rpm,以喷衆泵速度10~50rpm喷入5%轻丙甲纤维素溶液，以速度10~60rpm供预混粉；待药丸生长至粒度为18~24目时停止喷浆和供粉，抛光，烘干，得含烟酸丸芯； 3)制备包衣丸 a)配制包衣液:称取十二烷基硫酸钠溶于纯化水中，加入尤特奇NE30D，搅拌均匀； b)称取粒度18~24目含烟酸丸芯，置包衣造粒机中，按下列主要参数开动包衣造粒机以离心旋转方式进行包衣:鼓风40%~80%,主机转速40~150rpm,喷枪角度35~90° ,喷气压力0.08~0.15MPa，以5~20g/min的速度喷入上述包衣液，同时以0.6g~L 4g/min的速度喷洒滑石粉至含烟酸丸芯上，喷完包衣液同时停止滑石粉，制得包衣丸； 4)热处理、总混 将包衣药丸热处理后，过筛，混匀； 5)装胶囊 根据包衣丸中烟酸百分含量，填装胶囊； 其中:含烟酸丸芯处方中，空白丸芯的质量:烟酸的质量:微晶纤维素的质量:乳糖的质量为 1.3 ~4.0:20 ~25:0.7 ~0.75:1.1 ~1.25 ; 包衣丸处方中，烟酸丸芯的质量:尤特奇NE 30D的质量:十二烷基硫酸钠的质量:滑石粉的质量:纯化水的质量为21~25:3.0~5.7:0.008~0.014:1.2~L 75:4~6.72。
2.根据权利要求1所述的含大剂量烟酸缓释胶囊的制备方法，其特征在于，所述的空白丸芯的制备方法是，将微晶纤维素置包衣造粒机中，启动主机，按下列主要参数进行操作:鼓风30%~95%，主机转速50~135rpm，喷浆泵转速10~60rpm，喷气压力0.05~0.15MPa，喷入5%羟丙甲纤维素溶液，制得空白丸芯，抛光2分钟，出锅，烘干。
3.根据权利要求1所述的含大剂量烟酸缓释胶囊的制备方法，其特征在于，所述的热处理是在40°C烘包衣药丸24小时。
4.根据权利要求1所述的含大剂量烟酸缓释胶囊的制备方法，其特征在于，所述的胶囊每粒含烟酸250mg。
5.根据权利要求1所述的含大剂量烟酸缓释胶囊的制备方法，其特征在于，步骤2)所述的烘干温度为60°C。
【文档编号】A61K31/455GK103462937SQ201310430070
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2013年9月18日 优先权日:2013年9月18日
【发明者】袁春平, 冼少华, 区淑蕴, 黄掌欣, 郭静, 谭艳婷 申请人:广东环球制药有限公司