一种替格瑞洛固体分散体及其制备方法
【专利摘要】本发明提供一种替格瑞洛固体分散体及其制备方法。具体地，本发明提供一种含有替格瑞洛的固体分散体，所述替格瑞洛分散于载体材料中，所述载体材料含有聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、交联聚维酮中的一种或几种，优选还含有乙基纤维素。本发明采用固体分散技术，采用特定的药物载体，使药物处在高度分散状态，解决了替格瑞洛的难溶性问题，同时在优选的实施方案中，本发明提供的固体分散体能够减少药物突释，提高用药安全性，减少患者在服药期间发生心肌梗塞和中风的风险。
【专利说明】一种替格瑞洛固体分散体及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种替格瑞洛的固体分散体及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 血栓栓塞性疾病是临床常见疾病,血栓的形成与血管壁、血小板、血流速度、血液 粘度和凝血活性均有很大关系。血小板数偏高、血脂增高是引起血栓的重要因素：血小板增 多会使血小板粘结的机会增多，血脂增高会使血液粘度增大，而血小板粘集和血流状态的 改变都会促进血液发生凝固而形成血栓，因此，抗血小板聚集、降低血脂含量的药物抗血栓 治疗中占有重要地位。
[0003] 替格瑞洛，英文名为ticagrelor，是由阿斯利康开发的一种口服抗血小板凝集药 物。替格瑞洛为非前体药，无须经肝脏代谢激活即可直接起效，是一种新型的、具有选择性 的抗凝血药物，也是首个可逆的结合型P2Y12腺苷二磷酸受体（ADP)拮抗剂，能可逆的作用 于血管平滑肌细胞上的嘌呤2受体亚型P2Y12,对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作 用，能有效改善急性冠心病患者的症状。替格瑞洛于2010年12月3日获欧盟批准用于减 少急性冠状动脉综合征（ACS)患者血栓事件的发生，商品名为Brilique ;于2011年7月20 日获FDA批准，商品名为Iinta。
[0004] 早期批准上市的抗血小板凝集药物主要有氯吡格雷，但氯吡格雷会对血小板造成 不可逆的影响，而替格瑞洛停止治疗后，该作用能很快被减弱或逆转，一两天即可恢复血小 板的凝血功能。且替格瑞洛药物本身及其代谢产物均有活性，因此不但可快速且强效地抑 制ADP介导的血小板聚集，且有效性不受肝脏CYP2C19基因多态性影响，这一点在临床上非 常重要。而氯吡格雷是一种前体药物，须在肝内通过肝细胞色素P450酶（CYP)的作用下经 两步代谢为活性代谢产物方可发挥抑制血小板效应。因此，基因多态性是造成氯吡格雷反 应变异性的主要原因之一，导致其抗血小板效应难以预测。
[0005] 虽然替格瑞洛是一种良好的抗血栓药物，但仍然存在一些难题。替格瑞洛为一种 难溶的药物，生理条件下其溶解度仅为1〇μ g/ml，该药在水等中性介质中的溶解度极低，而 水恰恰是用于评价溶出试验中非生物等效性的最为合适的介质。因此，开发一种是替格瑞 洛具有良好溶解性质的处方制剂是目前该药口服固体制剂开发的一个难题。
【发明内容】
[0006] 由于替格瑞洛为难溶性药物，且剂量较大，因此需要解决替格瑞洛难溶性问题。本 发明采用固体分散技术，通过溶剂，将替格瑞洛均匀分散在载药材料结构中，从而解决其难 溶性问题。
[0007] 本发明提供了一种替格瑞洛或其药学上可接受的盐的固体分散体，其中所述固体 分散体由作为活性成分的替格瑞洛或其药学上可接受的盐和载体材料组成，所述载体材料 含有聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、交联聚维酮中的一种或几种。
[0008] 在本发明优选的实施方案中，所述的载体材料还含有乙基纤维素。
[0009] 单独使用共聚维酮作为载体，解决了难溶的问题，使得药物快速溶出，然而作为一 种抗凝药物，如果暴露量过高，可能造成严重的不良反应，例如出血，研究发现替格瑞洛偶 见的出血不良反应包括颅内出血、眼出血、咯血、呕血、胃肠道溃疡出血、口腔出血等。经验 证，当组合物本外溶出在120分钟时大于95%时，出血不良反应大大增加，为防止替格瑞洛 暴露值过高，加入了乙基纤维素可使得药物在一定程度上缓慢释放，从而保证药物的稳定 溶出，防止了药物在体内溶出时突然大量崩解，造成药物突释，从而导致药物暴露值过高， 给患者造成风险。
[0010] 在本发明更为优选的实施方案中，所述的载体材料由共聚维酮或聚乙烯吡咯烷酮 和乙基纤维素组成。其中，共聚维酮可选择共聚维酮S630,聚维酮可选择PVPK30,乙基纤维 素可选择乙基纤维素E10、乙基纤维素E20或它们的混合物，优选乙基纤维素E20。
[0011] 在固体分散体中，主药与载体的重量比可以在较宽的范围内选择，其中药物与载 体材料的重量比优选比例为1 :0.1?1:1.2，优选1:0.3?1:1.0，更优选1 :0.5?1:1.0。
[0012] 在本发明中，载体材料的含量越高，越容易使替格瑞洛由结晶变成无定形物，而载 体中乙基纤维素含量越低，相应的固体分散体的生物利用度也越高。考虑到载药量与生物 利用度之间的平衡，本发明中载体材料用了乙基纤维素，共聚维酮或聚乙烯吡咯烷酮与乙 基纤维素重量比为1 :1?5 :1，优选1 :1?3 :1。
[0013] 在一个最为优选的实施方案中，以百分比计，所述的固体分散体含有替格瑞洛或 其药学上可接受的盐46%?85%，聚乙烯吡咯烷酮或共聚维酮8%?49%，乙基纤维素5%? 28%。
[0014] 本发明另一方面提供了前述固体分散体的制备方法，该方法选自热熔挤出法或溶 剂法。
[0015] 优选该方法为溶剂法，该方法包括以下步骤：将替格瑞洛或基盐和载体溶于溶剂 中，搅拌均匀至溶解后除去溶剂并干燥，整粒即得固体分散体。其中所述溶剂选自水、甲醇、 乙醇、丙酮、氯仿、异丙醇中的一种或多种。优选所述溶剂为乙醇与水的混合物，优选乙醇与 水的重量比为1. 5 :1?9 :1。
[0016] 本发明再一方面提供了一种含有替格瑞洛或其盐的药物组合物，其含有前述的固 体分散体，还含有如下重量含量的成分：
[0017] 稀释剂 15%?45%; 崩解剂 30%?50%; 涧滑剂 0.1%?3%; 包衣材料 0.01%~3%〇
[0018] 其中所述稀释剂选自微晶纤维素、淀粉、蔗糖，优选微晶纤维素。所述崩解剂选自 交联聚维酮、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠，优选交联聚维酮。所述 润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉，优选硬脂酸镁。所述包衣材料为普通的常见包衣 材料。
[0019] 本发明的组合物制备过程中，也可以不将固体分散体中溶剂去除，而直接加入稀 释剂、崩解剂、粘合剂等进行湿法制粒，然后按常规手段制得片剂或胶囊等口服形式；在这 一过程中，加辅料制粒前，虽未去除溶剂，但主药已高度分散于载体中，呈非晶型状态，因此 未除去溶剂的混合物也属于本发明所称的固体分散体。
【专利附图】
【附图说明】
[0020] 结合以下附图，本发明的以上和其他的目的和特征将会变得显而易见，这些附图 分别表示：
[0021] 图1为替格瑞洛原料药的X-射线衍射图谱。
[0022] 图2为替格瑞洛与共聚维酮的物理混合物的X-射线衍射图谱。
[0023] 图3为实施例8中固体分散体配方45的X-射线衍射图谱。
[0024] 图4为实施例9中固体分散体配方50的X-射线衍射图谱。
[0025] 图5为实施例11中固体分散体配方65的X-射线衍射图谱。
[0026] 图6为替格瑞洛原料药的DSC (差示热量扫描法）图谱。
[0027] 图7为实施例15中配方85所制备的替格瑞洛片剂在40°C，75%RH的加速条件下 考察一个月后的X射线衍射图谱。
【具体实施方式】
[0028] 通过如下实施例可进一步解释本发明的内容，但它们不限定本发明的内容。对于 本领域技术人员根据本
【发明内容】
所作的类似改进与调整，如采用同性质的辅料或者改变包 衣外观等，均视为本发明包含的内容。
[0029] 1、替格瑞洛固体分散体的制备
[0030] 实施例1
[0031] 配方：
【权利要求】
1. 一种替格瑞洛或其药学上可接受的盐的固体分散体，其中所述固体分散体由作为活 性成分的替格瑞洛或其药学上可接受的盐和载体材料组成，所述载体材料含有聚乙烯吡咯 烷酮、共聚维酮、交联聚维酮中的一种或几种。
2. 根据权利要求1所述的固体分散体，其中所述的载体材料还含有乙基纤维素。
3. 根据权利要求2所述的固体分散体，其中所述的载体材料由聚乙烯吡咯烷酮和乙基 纤维素组成，或由共聚维酮和乙基纤维素组成。
4. 根据权利要求1至3任意一项所述的固体分散体，其中所述的聚乙烯吡咯烷酮为 PVPK30,共聚维酮为共聚维酮S630。
5. 根据权利要求2或3所述的固体分散体，其中所述的乙基纤维素选自乙基纤维素 E10、乙基纤维素E20或它们的混合物。
6. 根据权利要求2或3所述的固体分散体，其中按重量计，共聚维酮或聚乙烯吡咯烷酮 用量与乙基纤维素用量比为1 :1?5 :1，优选1 :1?3 :1。
7. 根据权利要求1至6任意一项所述的固体分散体，其中所述替格瑞洛或其药学上可 接受的盐与载体材料重量比为1 :〇. 1?I:1. 2,优选1 :0. 3?I:1. 0,更优选1 :0. 5?1 : 1. 0。
8. 根据权利要求6或7所述的固体分散体，以百分比计，含有替格瑞洛或其药学上可接 受的盐46%?85%，共聚维酮或聚乙烯吡咯烷酮8%?49%，乙基纤维素5%?28%。
9. 一种根据权利要求1至8任意一项所述的固体分散体的制备方法，该方法选自热烙 挤出法或溶剂法。
10. 根据权利要求9所述的制备方法，该方法为溶剂法，其包括将载体材料和替格瑞洛 共同溶解于溶剂中，或将载体材料混悬分散在替格瑞洛的溶剂中，采用减压干燥或喷雾干 燥的方式除去溶剂得到固体分散体的步骤。
11. 根据权利要求10所述的制备方法，其中所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙酮、二甲基 甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃中的一种或多种。
12. 根据权利要求10所述的制备方法，其中所述溶剂为无水乙醇或乙醇与水的混合 物，优选乙醇与水的重量比为1. 5 :1?9 :1。
13. -种含有替格瑞洛或其盐的药物组合物，其含有根据权利要求1至8任意一项所述 的固体分散体，还含有如下重量含量的成分： 稀释剂 15%-45°/〇； 崩解剂 30%?50%; 润滑剂 OJ%?3%; 包衣材料 0.0〗％?3%。
14. 根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述稀释剂选自微晶纤维素、麦芽糖糊 精、山梨醇、麦芽糖、糊精、部分预胶化淀粉、甘露醇、二水合磷酸氢钙、无水磷酸氢钙等，优 选微晶纤维素。
15. 根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲淀粉 钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠，优选交联聚维酮。
16. 根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑 石粉，优选硬脂酸镁。
【文档编号】A61K47/32GK104434805SQ201310432438
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2013年9月22日 优先权日:2013年9月22日
【发明者】黄金昆, 梁力, 左佼 申请人:成都盛迪医药有限公司, 江苏恒瑞医药股份有限公司