一种复方α-酮酸片及其制备工艺的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种不含滑石粉的复方α-酮酸片及其制备工艺，该方法制备的片剂可压性良好，片剂外表美观，崩解速度快，溶出度高，长期放置稳定性高。本发明采用干法制粒的方法，避免了各组分之间接触水或者其他润湿剂，能够长期稳定放置而且保证了有效成分的含量。处方中优化了聚乙二醇的含量，并保证处方中不含有滑石粉或者与滑石粉有相近成分的类似物，不需要加入崩解剂,解决了传统生产中湿法制粒过程中的成团现象和粘性较大的难题，保证了用药的安全性，使该产品能以优质量高安全性稳定生产。
【专利说明】—种复方α-酮酸片及其制备工艺
【技术领域】
[0001]本发明属于医药领域，涉及一种复方α-酮酸片及其制备工艺，具体涉及一种不含滑石粉的复方α-酮酸片及其制备工艺。
【背景技术】
[0002]慢性肾脏病是一种缓慢发展相对良性的疾病，但若未能及时有效诊治，均可导致病情恶化进展或随病程迁延，发展成为慢性肾功能不全、肾衰竭，最终形成尿毒症。目前其发病率有日益增加的趋势，并且大多数患者对自身病情往往不自知，严重危害人类的健康。
[0003]复方α -酮酸片是一种在治疗慢性肾脏病上有显著疗效的药物，用于预防和治疗因慢性肾功能不全而造成蛋白质代谢失调引起的损害。该药是以必须氨基酸活性成分配合α-酮或带有碳链结构的必需氨基酸的α-羟基酸为比例而设计的。其中五种必需氨基酸分别为:L-赖氨酸醋酸盐、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-组氨酸和L-酪氨酸；α -酮或α -羟基酸为4种酮代氨基酸钙和I种羟代氨基酸钙，分别为:α -消旋酮异亮氨酸钙、α -酮亮氨酸钙、α -酮苯丙氨酸钙、α -酮缬氨酸钙、α -消旋羟蛋氨酸钙。
[0004]复方α -酮酸片可以为慢性肾脏病患者提供必须氨基酸并且能够尽量减少氨基氮的摄入。酮或羟基酸被酶的转氨基作用合成相应的L-氨基酸以分解尿素。配合低蛋白饮食，可以纠正有毒的氮质代谢产物在体内的贮留及由于蛋白质摄取量低导致的体内必需氨基酸缺乏，通过重复利用含氮代谢产物促进蛋白质的合成，改善氮平衡和血氨基酸的不平衡状态，为慢性肾功能不全患者赢得宝贵的治疗时间。
[0005]滑石粉因其良好的润滑作用被运用到片剂的辅料当中，但是研究发现:滑石粉生产中残留的石棉对人体有较强 的致癌作用。石棉和滑石同属硅酸盐类，它们常常共同存在于蛇紋岩中埋藏在地下，因而在自然形态下，滑石中常常含有石棉成分。石棉纤维对人体有害，它是一种非常细小，肉眼几乎看不见的纤维，当这些细小的纤维进入人体内，不仅会导致肺部纤维化，形成石棉肺，而且很容易诱发支气管肺癌、胸腹膜间皮瘤和其他恶性肿瘤。与石棉有关的疾病症状，往往会有很长的潜伏期，可能在暴露于石棉大约10至40年才出现(肺癌一般15~20年、间皮瘤20~40年)。WHO的附属机构国际癌症研究组织(IARC)已经宣布石棉是第一类致癌物质。多数国家(特别是发达国家)都倾向逐渐减用甚至禁用石棉，并且对存在潜在致癌性的石棉污染进行管制。鉴于2012年发生的“毒胶囊”事件，我们在片剂的生产中应该慎用滑石粉，最好是生产不含滑石粉的片剂，以保证用药的安全性。
[0006]专利201110437147公开了一种复方α -酮酸片及其制备工艺，其利用将主药中酸碱性成分分开湿法制粒的工艺。因为原料药吸潮明显，采用湿法制粒，所以放大生产时崩解时间的稳定性控制，设备环境控制均需要相当苛刻的控制，加大了生产成本，而且用有机试剂作为润湿剂需要防爆，生产安全性要求高，另外处方中加有10-12mg的滑石粉，患者服用可能产生潜在的致癌作用。
[0007]专利201010193155公开了一种治疗慢性肾脏病的复方制剂及其制备方法，其制粒方法也是使用湿法制粒，生产条件要求苛刻。另外处方中加入了 29mg的聚乙二醇作为酮酸钙部分的抗粘剂，但是聚乙二醇在其中也充当了粘合剂的成分，实际压片过程中压力较大的时候粘冲现象会很严重，聚乙二醇的量可以适当降低。另外，其处方中滑石粉的量更是达到了 33mg，滑石粉中如果残留的石棉成分过多则会暴露出用药安全的问题。
[0008]目前现有的复方α-酮酸片制剂专利均采用湿法制粒制备，在湿法制粒工艺中，要考虑粘合剂加入的比例，原料药的严重吸潮现象，颗粒的干燥时间，控制有机试剂的防爆，生产工序复杂，能耗高，生产成本增加；而且原料药中酮酸钙组分粘性大,湿法制粒后，物料容易粘附在设备上，给仪器清洗带来不便，清洗仪器的污水也会对环境污染有一定影响，本制剂湿法制粒干燥后颗粒蓬松度不一样，导致产品生产不稳定。
[0009]因此我们在此发明一种用于生产复方α -酮酸片的干法制粒的处方和工艺非常有现实意义，而且我们考虑到了滑石粉中石棉的潜在致癌性，提供了一种不含滑石粉的复方α-酮酸片制剂及其制备工艺。
【发明内容】
[0010]本发明的目的就是提供一种制备工艺简单，生产稳定，外观优美，溶出度好的复方α -酮酸片制剂及其制备工艺，另一个目的是提供一种安全的，不含滑石粉的酮酸片剂制备工艺。
[0011]本发明提供了一种治疗慢性肾脏病的复方α-酮酸片制剂，该复方制剂的主药成分包括4种酮代氨基酸钙，I种羟代氨基酸钙，5种氨基酸。其中α-消旋酮异亮氨酸钙、α -酮亮氨酸钙、α -酮苯丙氨酸钙、α -酮缬氨酸钙、α -消旋羟蛋氨酸钙，L-赖氨酸醋酸盐、L-苏氨酸为偏碱性组分，L-色氨酸、L-组氨酸和L-酪氨酸为偏酸性组分。使用干法制粒，有利于生产中产品的质量控制，并且能提高药物稳定性。
[0012]我们在试验的时候 发现:采用干法制粒，制备过程中可以避开原料药吸潮严重，制粒过程中粘度大的难题，得到的颗粒流动性好，片剂物料混合非常均匀，提高了溶出度，增加了药物存放的稳定性。
[0013]我们分析其原理可能为:该制剂中原料药组分复杂，吸潮严重。而且酮酸钙组分粘性大，加入润湿剂进行湿法制粒时，增大了物料间的粘性。但是当我们改用干法制粒时，不需要润湿剂，使各组分之间能保证干燥的状态，借助酮酸钙本身的粘性和少量粘合剂即可制备出很好的颗粒。
[0014]而且我们还惊喜的发现:将硬脂酸镁分两部分以一定的不同比例加入，不仅能保证干法制粒过程中，压大片的时候不粘冲，而且在最后一步压片的时候，物料依然有很好的流动性，压出的片剂表面光滑。我们也发现，采用该干法制粒工艺得到的片剂，在没有加任何崩解剂的条件下，崩解时限和溶出度依然很好。
[0015]本发明是通过下述具体方案完成的:
[0016]本发明所述复方α -酮酸片制剂片芯由下列质量份数的原料和辅料组成:
[0017]
【权利要求】
1.一种复方α-酮酸片，该复方制剂的主药成分包括4种酮代氨基酸钙，I种羟代氨基酸钙，5种氨基酸，分别为:α -消旋酮异亮氨酸钙、α -酮亮氨酸钙、α -酮苯丙氨酸钙、α -酮缬氨酸钙、α -消旋羟蛋氨酸钙，L-赖氨酸醋酸盐、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-组氨酸和L-酪氨酸，其特征在于片芯由下列质量份数的原料和辅料组成: α -酮缬氨酸钙86mg α -消旋酮异亮氨酸钙67mg α-酮亮氨酸钙10lmg α -消旋羟蛋氨酸钙59mg α -酮苯丙氨酸韩68mg L-赖氨酸醋酸盐105mg L-组氨酸38mg L-苏氨酸53mg L-色氨酸23mg L-酪氨酸30mg 聚乙二醇l-23mg 预胶化淀粉40-50mg PVP5-15mg 微粉硅胶2-10mg 硬脂酸镁20-35mg。
2.根据权利要求1所述的复方α-酮酸片，其特征在于:聚乙二醇为l_20mg。
3.根据权利要求1所述的复方α-酮酸片，其特征在于:硬脂酸镁为23-33mg。
4.根据权利要求1所述的复方α-酮酸片，其特征在于:微粉硅胶为3_8mg。
5.如权利要求1所述的复方α-酮酸片的制备方法，其特征在于，将主药成分与辅料成分混合采用干法制粒，然后将该颗粒与至少一种润滑剂和/或至少一种助流剂混合，进行压片和包衣。
6.根据权利要求5所述的复方α-酮酸片的制备方法，其特征在于，制备工艺如下: (1)称取处方量的α-消旋酮异亮氨酸钙、α -酮亮氨酸钙、α -酮苯丙氨酸钙、α -酮缬氨酸钙、α -消旋羟蛋氨酸钙，L-赖氨酸醋酸盐、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-组氨酸、L-酪氨酸，预胶化淀粉，PVP，片重的0.5%_1%的硬脂酸镁，过80目筛，等量递加混合均匀，用干法制粒机进行干法制粒，将所得初步成型片剂粉碎，过30目筛整粒，加入处方量聚乙二醇，微粉硅胶和片重的2.5%-3%的硬脂酸镁，混匀，异型冲压片得片芯； (2)将胃溶型欧巴代S溶于85%乙醇中，制得包衣液，在包衣锅中对片芯进行包衣，包衣后60°C鼓风干燥半小时，包衣后片芯增重约3%，即得片剂。
7.权利要求5所述复方α-酮酸片的制备方法，其特征在于，将硬脂酸镁分两次以不同比例加入,分别为制粒中加入片重的0.5%-1%，压片中加入片重的2.5%-3%。
【文档编号】A61K47/36GK103463014SQ201310435761
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2013年9月23日 优先权日:2013年9月23日
【发明者】张天虹, 李广京, 王俊峰, 孙英华, 于坤坤, 朱萌, 何仲贵 申请人:沈阳药科大学, 山东威高药业有限公司