优选阿片样物质的多颗粒以及使用挤出的制造方法

优选阿片样物质的多颗粒以及使用挤出的制造方法
【专利摘要】使用足够起增塑剂还起润滑剂作用的增塑赋形剂，可以实现含有药物活性剂的混合物的挤出，从而避免包含润滑剂的需要。本发明提供基本上不含润滑剂的具有控释性能的多颗粒。本发明优选涉及包含阿片样物质如羟考酮、甲基丙烯酸铵共聚物如增塑赋形剂如优选硬脂醇和透水性改性剂如优选的挤出的多颗粒。所获得的多颗粒显示出与pH值无关的释放速度分布图。
【专利说明】优选阿片样物质的多颗粒以及使用挤出的制造方法
[0001]本申请是申请号为200580037746.9的中国专利申请(国际申请日:2005年8月31日，国际申请号:PCT/GB2005/050140，发明名称:优选阿片样物质的多颗粒以及使用挤出的制造方法)的分案申请。
[0002]本发明涉及一种生产挤出的药物产品的方法，尤其是多颗粒，并且特别涉及挤出的产品，尤其是提供控释药物活性成分的多颗粒(multiparticulates)。
[0003]发明背景
[0004]发现生产控释药物制剂的挤压加工具有减少需要生产所述制剂的加工步骤以及能够在连续或半连续的基础上进行生产的优点。通常将这样包括活性剂的软化的混合物的挤出称为熔体挤出。熔体挤出技术的基础是热塑性材料的应用，所述热塑性材料起粘合剂作用用于包埋在溶液或基质内分散体形式中的药物。具有低玻璃化转变温度(Tg)的热塑性聚合物优选通过熔体挤出来加工。考虑到热敏性药物以及其它必需的赋形剂的稳定性，优选较低的加工温度。可以降低聚合物玻璃化转变温度以便于在较低的温度下通过任选加入增塑剂进行加工。
[0005]通过选择合适的聚合物和添加剂，熔体挤出技术可被用于提高水溶性差的药物的溶解度，和随后的生物利用度，以及延迟用于控释产品的中度至高度水溶性药物的药物释放。
[0006]通过这样的熔体挤出技术可以容易地生产具有改进药物释放性能的均匀大小的
多颗粒。
[0007]例如W09614058描 述了制备适于口服给药的缓释药物挤出物的熔体挤出法。所述方法包括:
[0008]将治疗活性剂与(I)选自烷基纤维素、丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物及共聚物、紫胶、玉米蛋白、氢化蓖麻油、氢化植物油及其混合物的物质，和(2)选自天然或合成的石蜡、脂肪酸、脂肪醇，及其混合物的易熔载体混合；所述缓释材料具有30-200°C之间的熔点并且要包含足够的量以进一步地减缓治疗活性剂的释放；
[0009]将所述混合物加热至足以软化混合物而足以挤压的温度；
[0010]将所述加热的混合物挤压成直径0.l-3mm的条形物；冷却所述的条形物；并将所述条形物分割以形成长0.l-5mm的所述挤出物的非球状多颗粒；并将所述非球状多颗粒分成包含有效量的所述治疗活性剂的单位剂量，所述单位剂量提供所述治疗活性剂从大约8至大约24小时的持续释放。
[0011]在用于描述本方法的操作实施例中，将硬脂酸用作挤压制剂的润滑剂。例如在实施例I至6中，所述制剂包含以重量计为20%的硬脂酸，控释材料是不同地乙基纤维素和Eudragit RS PO。挤压温度在85°C至105°C范围内。
[0012]然而，热塑材料的缺点是Tg可能会过高以至不能在低至足以避免所述活性成分和/或赋形剂降解的温度下进行加工。
[0013]减轻此问题的解决办法是加入赋形剂材料，其具有增塑作用并由此降低热塑性聚合物的Tg。通过提供所述聚合物的内部润滑来减少内聚。[0014]在我们的共同待审批的PCT专利申请W02005/000310(2004年6月27日申请，名称为多颗粒)中，我们描述了制剂的实施例，其中将相对高浓度的增塑剂(尤其是硬脂醇)和润滑剂(即硬脂酸)与丙烯酸共聚物和作为活性成分的盐酸羟考酮一起使用。挤压这些制剂所需的温度通常在75°C至95°C范围内。在这样的温度下，发现所述挤出物在加速的贮存条件(40°C /相对湿度75%)下贮存之后具有良好的化学稳定性，但是在体外试验中发现所述活性剂从制剂中释放的速度随时间变化。最初，发现硬脂酸对在不同PH的缓冲液中的释放速度有影响，由此要寻找供替代的润滑剂。发现二十二烷酸甘油酯是有效的。
[0015]需要保持新方法和制剂的可用性并且让控释制剂的挤压在相对低至中度的温度下进行，此温度不引起制剂中的热敏性或不耐热的活性成分或其它组分降解的危险，例如在75°C至95°C的范围内，并且使制剂挤压，可以排除制剂中的导致释放速度不稳定的常规组分。
[0016]发明简述
[0017]我们已经令人惊讶地发现显示出增塑作用的赋形剂也可具有有用的润滑性能。润滑作用降低了基质材料在挤压机到挤压室(chamber)壁、孔壁和螺杆(screw)表面以及挤压机中的其它元件的粘连。这种降低的结果是使挤压所需的转矩和必需提供给发动机的动力降低。
[0018]更具体地，结合W02005/000310的调查研究结果，我们出乎意料地发现通过完全消除润滑剂组分和增加增塑剂浓度，可获得具有增加的PH溶出(dissolution)稳定性的挤压制剂。但是发现了一些热溶出不稳定性。减少增塑剂的浓度降低了热溶出不稳定性，但导致需要较高加工温度和增加转矩。我们令人惊讶地发现通过适当调节增塑剂的浓度，可在低至中等的温度下进行加工以生产具有良好热溶出稳定性和良好PH溶出稳定性的挤压
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[0019]根据本发明，我们提供大量颗粒(plurality of particles),称为多颗粒,其包含药物活性剂。此药物活性剂通常为药学上可接受的盐的形式。在不需要包含增塑剂以外的润滑剂的情况下通过挤压制备多颗粒。
[0020]一方面，本发明提供一种制备挤出的药物组合物的方法，所述方法包括选择提供增塑和润滑性能的增塑赋形剂，和挤压包括药物活性剂和所述增塑赋形剂的混合物，所述增塑赋形剂以其起所述混合物的增塑剂作用和起所述混合物的润滑剂作用的有效量使用。优选地，混合物基本上不含另外的起润滑混合物作用的赋形剂。
[0021]由此，通过本发明，可以制备包含药物活性剂和具有润滑性能的增塑赋形剂的多颗粒，其基本上不含另外的润滑剂。
[0022]本发明的多颗粒使用的增塑剂辅助起润滑剂作用。因此，例如，此多颗粒包含药物活性剂、甲基丙烯酸铵共聚物、非支配性(non-dominating)增塑剂和透水性改性剂。我们所说的非支配性增塑剂是指，当加入一定量时显著影响玻璃化转变温度(Tg)和热塑性熔体粘度，从而能够在低至中度温度经过模具头口(die-head orifice)挤压，同时具有足够的润滑性能以避免在挤压机上产生由增加的转矩和提供发动机的动力所引起的不必要的应力。
[0023]在具体方面，本发明的多颗粒包含药物活性剂、甲基丙烯酸铵共聚物、透水性改性剂和非支配性增塑剂或基本上由这些组分组成，其中药物活性剂优选是羟考酮并且其通常为药学上可接受的盐的形式。
[0024]透水性改性剂优选是与pH值无关的透水性改性剂。更具体地，我们优选的是透水性改性剂的溶解度在胃和肠环境中是基本上相同的。
[0025]本发明的多颗粒不含支配或非支配性的润滑剂，一定数量的润滑剂在加工期间至少提供显著的润滑作用。我们所说的支配性润滑剂是指显著降低了热塑性聚合物对挤压机表面的粘连而没有显著降低热塑性聚合物的Tg的材料。非支配性润滑剂将明显降低所述粘连，但也会在某种程度上降低Tg。
[0026]本发明的多颗粒可被用作胶囊填充物。因此，本发明提供适于一天给药一次或两次的胶囊。可以提供控释制剂的其它剂型。
[0027]在本发明的另一方面，在此提供一种用本发明的控释制剂治疗患者的方法。所述方法包括向需要适当治疗，尤其是羟考酮止痛治疗的患者给予本发明的剂型，优选是包含羟考酮或其盐的剂型。在相关方面，本发明提供一种向患者提供止痛的方法，所述方法包括给予有效量的包含本发明的多颗粒的控释制剂，其中药物活性剂是止痛剂。本发明进一步延伸至止痛药物活性剂在制备用于向患者提供止痛的方法的单位剂量中的用途，所述方法包括给予有效量的包含本发明的多颗粒的控释制剂，其中药物活性剂是止痛剂。
[0028]所述多颗粒优选通过挤出可挤出的混合物来获得。这样的挤出可以是W09614058中公开的种类并被称为熔体挤出。实际上，聚合物软化但实际上可以不熔化。
[0029]在相关方面，我们提供一种用于制备包含活性剂，优选羟考酮或其盐的多颗粒的方法，所述方法包括可挤出混合物的挤出，所述混合物包含通常为药学上可接受的盐的形式的活性剂、甲基丙烯酸铵共聚物、非支配性增塑剂和透水性改性剂。
[0030]本发明的优选方法包括使用一种或多种也起润滑剂作用的增塑剂，挤出可挤出的混合物以形成多颗粒。
[0031]本发明进一步属于一种在可挤出的混合物的挤出时避免热降解的方法，所述可挤出的混合物包含热敏性药物活性剂、甲基丙烯酸铵共聚物、增塑剂、润滑剂和透水性改性剂，所述方法包括选择足够量的也起润滑剂作用的增塑剂。在相关方面，本发明提供一种挤出包含热敏性药物活性剂的可挤出的混合物的方法，包括使用足够量的也起润滑剂作用的增塑剂并且通过充分降低内聚力和粘着力来避免在高温下挤出的需要。
[0032]发明详述
[0033]本发明优选的多颗粒包含(a)活性剂，(b)水不溶性的甲基丙烯酸铵共聚物，(C)非支配性的增塑剂，和(d)透水性改性剂。
[0034]可用于本发明的制剂和方法的活性剂优选是那些在95-100°C温度以上热敏的活性剂。这样的活性剂包括如阿片样物质、HMGCoA还原酶抑制剂(抑制素)和抗生素。
[0035]候选的阿片样物质或阿片制剂包括阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄吗啡、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、环佐辛、地素吗啡、右吗拉胺、地佐辛、二乙酰吗啡、地恩丙胺、双氢可待因、双氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替唳、异美沙酮、凯托米酮、左啡诺、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替唆、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、吗啡-6-葡糖苷酸、麦罗啡、纳布啡、罂粟碱(narceine)、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、去甲轻吗啡酮(noroxymorphone)、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非诺啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、普罗庚嗪、三甲利定、丙哌利定、丙吡兰、右丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲马多，以及药学上可接受的盐。
[0036]优选的阿片样物质/阿片制剂是:丁丙诺啡、可待因、双氢可待因、双氢吗啡、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、吗啡、羟考酮、羟吗啡酮和曲马多，以及药学上可接受的盐。
[0037]候选的轻甲基戍二酰辅酶A还原酶抑制剂包括阿伐他汀(atorvastatin)、
6-[4，4_ 双(氟代苯基)-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1，3_ 丁二烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、3-(12-羧基-12-甲基十三烷基)_3_羟基戊二酸、西立伐他汀、达伐他汀、3, 5- 二羟基-9,9- 二苯基-6,8-壬二烯酸甲酯、f luindostatin、氟伐他汀、6-[2-(4’ -氟-3，3’，5-三甲基-2-联苯基)乙烯基]_4_羟基-2-氧代四氢吡喃、
6-[2-[4-(4-氟苯基)-2-异丙基-6-苯基-3-吡啶基]乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、洛伐他汀、美伐他汀、洛伐他汀酸(mevinolinic acid)、洛伐他汀J、洛伐他汀L、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀(rosuvastatin)、辛伐他汀,和药学上可接受的盐。
[0038]候选的抗生素包括氨基葡糖苷类，例如阿米卡星、庆大霉素、新霉素、奈替米星、妥布霉素；碳青霉烯类，例如亚胺培南、美罗培南；头孢菌素，例如头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢克肟、头孢噻肟、头孢匹罗、头孢泊肟、头孢丙烯、头孢他啶、头孢曲松、头孢呋辛、头孢氨节、头孢唑林、头孢霉定(cephradine);头霉素类,例如头孢西丁 ；叶酸抑制剂，例如甲氧苄啶；林可酰胺类抗生素，例如克林霉素；大环内酯类，例如阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、泰利霉素；单酰胺菌素，例如氨曲南；硝基咪唑类，例如双唑泰栓、替硝唑；青霉素类，例如阿莫西林、氨苄西林、哌拉西林、青霉素G、氟氯西林、替卡西林；喹诺酮类，例如环丙沙星、左氧氟沙星、萘唳酸、氧氟沙星`；链霉杀阳菌素(streptogramin),例如奎奴普丁 /达福普汀；磺胺类药，例如磺胺林；和四环素类，例如地美环素、多西环素、赖甲环素、米诺环素、土霉素、四环素、金霉素，和药学上可接受的盐。
[0039]优选的活性剂是羟考酮，其为游离碱或它的药学上可接受的盐，尤其是盐酸盐。对羟考酮的更加详尽的资料，我们参见我们的共同待审批的名称为多颗粒的PCT专利申请W02005/000310，在此引用作为参考。另一种优选的活性剂是羟吗啡酮，其为游离碱或其药学上可接受的盐，尤其是盐酸盐。
[0040]水不溶性的甲基丙烯酸铵共聚物(也称为水不溶性的铵基甲基丙烯酸盐共聚物)，适宜地是磨成细粉的Eudragit RS PO或Eudragit RSlOOo它具有以下性能:
[0041].不溶性至水溶性差，
[0042].低水渗透性，
[0043].已证明与各种药物以及其它添加剂具有相容性，
[0044].在没有分解的中度温度下或较低温度下在合适的增塑剂存在下可挤出，
[0045].对于预定的存贮时间和条件稳定，
[0046].热稳定性。
[0047]特别地，Eudragit RS PO是低水渗透性的热塑性共聚物，其可以显著地延迟在它的基质中所包埋的羟考酮的释放。将其描述为对于基质制剂的低渗透性、与PH值无关的聚合物粉末。它是丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物，具有低含量的季铵基以控制渗透性，并且平均分子量大约为150,000。
[0048]非支配性的增塑剂用来软化不溶性甲基丙烯酸铵共聚物以使其更易于挤出共聚物。为此，通常的增塑剂易于与不溶性甲基丙烯酸铵共聚物混合以产生降低的拉伸强度、较低的软化温度，并且降低聚合物的玻璃化转变温度Tg。通过提供聚合物的内部润滑来减少内聚。增塑剂通常选自水不溶性的固体，如鲸蜡醇、硬脂醇和十六醇十八醇混合物；水溶性的固体，如山梨醇和蔗糖以及高分子量的聚乙二醇；水不溶性的液体，如癸二酸二丁酯和柠檬酸三丁酯以及水溶性的液体，如柠檬酸三乙酯、丙二醇和低分子量的聚乙二醇。优选在室温下为固体的增塑剂。硬脂醇是优选的增塑剂。另外优选的增塑剂是高分子量的聚乙二醇，优选具有4000-10000范围内的分子量的聚乙二醇，如PEG6000。
[0049]更普遍地，根据本发明可使用的其它增塑剂包括可以模仿所指出的典型增塑剂之一的增塑剂。因此这类其它增塑剂具有与那些选自如下的材料相接近的增塑和润滑性能，这些材料选自鲸蜡醇、硬脂醇、十六醇十八醇混合物、山梨醇、蔗糖、高分子量的聚乙二醇(优选分子量范围为4000-10000，例如PEG6000)、癸二酸二丁酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、丙二醇和低分子量的聚乙二醇。例如，合适的其它增塑剂具有与鲸蜡醇或硬脂醇、或十六醇十八醇混合物、或山梨醇、或蔗糖、或高分子量的聚乙二醇(优选具有4000-10000范围内的分子量，例如PEG6000)、或癸二酸二丁酯、或柠檬酸三丁酯、或柠檬酸三乙酯、或丙二醇、或低分子量的聚乙二醇相接近的增塑和润滑性能。优选具有与硬脂醇或PEG6000相接近的增塑和润滑性能。
[0050]具有与此类典型增塑剂接近的增塑和润滑性能的增塑剂可以通过以下标准确定:
[0051](a)在给定浓度的Eudragit RS PO下通过差示扫描量热法对增塑作用测试时，会在由相同浓度的典型增塑剂所提供的降低作用的±50%内降低Eudragit聚合物的Tg(以。C测量)；
[0052](b)在给定浓度的Eudragit RS PO下在MKDO, 6-H60高性能测量捏和机中对润滑作用测试时，会在由相同浓度的典型增塑剂所提供的减少作用的±50%内减少转矩(以Nm测量)；
[0053]其中Tg和转矩的数值是三次测试结果的平均值。
[0054]优选地，在(a)中的降低在由典型的增塑剂所达到的降低作用的±25%范围内。
[0055]优选地，在(b)中的减少在由典型的增塑剂所达到的减少作用的±25%范围内。
[0056]因此，可以使用合适的其它增塑剂来获得试验(a)的增塑作用和试验(b)的润滑作用。
[0057]透水性改性剂调节药物从剂型中的分泌。通常，透水性改性剂用来增加药物释放，特别是在溶出的后期，虽然我们还想让透水性改性剂在有些情况下起缓释作用。用于改进挤出的多颗粒的透水性的试剂的例子包括不溶性的亲水性芯吸剂、水合以形成凝胶来控制水移动的胶凝剂、高分子量的聚乙二醇(如PEG6000)，或水可渗透性的甲基丙烯酸铵共聚物，也称为铵基甲基丙烯酸盐共聚物，如磨成细粉的Eudragit RL PO或Eudragit RLlOO0Eudragit RL PO被描述为对于基质制剂的高可渗透的、与pH值无关的聚合物粉末。它是丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物，具有达到渗透性的季铵基的含量，并且平均分子量大约为 150，000。[0058]例如，微晶纤维素、高分子量的水凝胶如高粘度羟丙基甲基纤维素和高粘度聚(环氧乙烷)，和水可渗透的甲基丙烯酸铵共聚物可以用来提高活性剂的总释放量。在最后的方面，用作试剂(d)以改进透水性的甲基丙烯酸铵共聚物不同于用作成分(b)的水不溶性的甲基丙烯酸铵共聚物，后者由于被季铵基取代的程度不同因而透水性更高。
[0059]微晶纤维素改善水的扩散和交换并由此提高药物释放。微晶纤维素起不溶性但亲水性的芯吸剂的作用。微晶纤维素的替代物是交联羧甲纤维素钠、交聚维酮或淀粉乙醇酸钠。
[0060]最初将高分子量级别(高粘度)的羟丙基甲基纤维素(HPMC)水合以形成控制水移动的浓凝胶。然后将水合凝胶随时间逐渐溶解和/或侵蚀，留下多孔和高渗透性的结构。依据这种假设，据信高粘度的HPMC不能显著地增加药物在早期的释放，但增加了在后面时间点的释放。候选的其它胶凝剂包括聚环氧乙烷、果胶、刺槐豆胶或黄原胶。
[0061]Eudragit RL PO是高度透水性的类似物并可以显著地提高释放速度和总的药物释放。
[0062]下表给出成分(a)至(d)的合适的百分含量，所述百分含量基于四种成分的总重量。
[0063]

I通常的范围I优选的范围I最优选的范围
活性齐 IJ3-50F30
不溶性甲基丙烯酸铵共聚物 25-8535-7555-70
非支配性增塑剂!"30^2510-20
透水性改性剂1~30^2510-20
[0064]还可使用其它的添加剂以在一组预定规格内生产多颗粒。填充剂(例如乳糖和磷酸钙)广泛地用作药物赋形剂并可以用于本发明以改变释放速度和/或总释放量。也可认为其它的释放调节剂能调节释放速度和/或提高总释放量。抗氧化剂(例如丁基羟基甲苯(butylated hydroxytoluene))可通过防止或减少热敏的或不耐热的活性成分或赋形剂在较高的生产温度下的化学降解，来用于稳定本发明的制剂。
[0065]本发明的多颗粒不包括在加工期间足以提供显著的或有效量的润滑作用的一定量的支配或非支配性的润滑剂。典型的支配性和非支配性的润滑剂是固体，如硬脂酸、二十二烷酸甘油酯、硬脂酸镁，硬脂酸钙、 滑石粉或二氧化硅(熔凝二氧化硅)。
[0066]特别优选的制剂包含7.5_9%w/w，优选大约8.3%w/w的盐酸羟考酮；55_70%w/w，优选约 61.7%w/w 的 Eudragit RS PO ; 10_20%w/w,优选大约 15%w/w 的 Eugragit RL PO ;和10-20%w/w,优选大约15%w/w的硬脂醇。
[0067]此外，对于使用I号胶囊以40毫克和80毫克浓度提供一日两次的胶囊的需要导致对药物装载量的进一步地重新评价，在这方面我们已确定了下列成分(a)至(d)的合适的百分含量列于下表中，所述百分含量基于四种成分的总重量。
[0068]
【权利要求】
1.一种制备挤出的药物组合物的方法，所述方法包括选择提供增塑和润滑性能的增塑赋形剂，和挤压包括药物活性剂和所述增塑赋形剂的混合物，所述增塑赋形剂以其起所述混合物的增塑剂作用和起所述混合物的润滑剂作用的有效量使用。
2.根据权利要求1的方法，其中所述混合物基本上不含另外的对混合物起润滑作用的赋形剂。
3.多颗粒，其含有药物活性剂和具有润滑性能的增塑赋形剂，基本上不含另外的润滑剂。
4.根据权利要求3的多颗粒，其含有药物活性剂、甲基丙烯酸铵共聚物、具有润滑性能的增塑赋形剂和透水性改性剂。
5.多颗粒，其基本上由药物活性剂、甲基丙烯酸铵共聚物、具有润滑性能的增塑赋形剂和透水性改性剂组成。
6.根据权利要求3至5中任一项的多颗粒，其中药物活性剂是阿片样物质。
7.根据权利要求6的多颗粒，其中所述药物活性剂是羟考酮游离碱或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求4至7中任一项的多颗粒，其中所述甲基丙烯酸铵共聚物是EudragitRS PO。
9.根据权利要求3至8中任一项的多颗粒，其中所述增塑赋形剂选自水不溶性的固体，如鲸蜡醇、硬脂醇和十六醇十八醇混合物；水溶性的固体,如山梨醇和蔗糖和高分子量的聚乙二醇；水不溶性的液体，如癸二酸二丁酯和柠檬酸三丁酯以及水溶性的液体，如柠檬酸三乙酯、丙二醇和低分子量的聚乙二醇。
10.根据权利要求4至9中任一项的多颗粒，其中所述透水性改性剂选自不溶性亲水芯吸剂如微晶纤维素、水合以形成凝胶来控制水移动的胶凝剂、高分子量的聚乙二醇，如PEG6000，或可渗透水的甲基丙烯酸铵共聚物，也称为铵基甲基丙烯酸盐共聚物，如Eudragit RL PO 或Eudragit RLlOOo
11.根据权利要求4至10中任一项的多颗粒，其含有以w/w计为3-50%的药物活性剂、25-85%的不溶性甲基丙烯酸铵共聚物、1-30%的非支配性增塑剂和1-30%的透水性改性剂。
12.由根据权利要求3至12中任一项的多颗粒所形成的单位剂量。
13.根据权利要求12的单位剂量，其含有5-400毫克的盐酸羟考酮。
14.根据权利要求12或13的单位剂量，其适于每日给药一次。
15.根据权利要求12或13的单位剂量，其适于每日给药两次。
16.根据权利要求12至15中任一项的单位剂量，其包括填充多颗粒的胶囊。
17.根据权利要求12至16中任一项的单位剂量，其中所述药物活性剂是羟考酮且所述单位剂量还包含羟考酮拮抗剂。
18.一种用于制备含有药物活性剂的多颗粒的方法，所述方法包括活性剂、甲基丙烯酸铵共聚物、还作为润滑剂的增塑剂、以及透水性改性剂的可挤压混合物的挤压。
19.止痛的药物活性剂在制备用于向患者提供止痛的方法的单位剂量中的用途，所述方法包括给药有效量的包含权利要求12至17中任一项的多颗粒的控释制剂，其中药物活性剂是止痛剂。
20.一种向患者提供止痛的方法，所述方法包括给药有效量的包含权利要求12至17中任一项的多颗粒的控释制剂，其中药物活性剂是止痛剂。
【文档编号】A61K9/14GK103462904SQ201310436551
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2005年8月31日 优先权日:2004年8月31日
【发明者】杰弗里.G.海斯, 文森佐.马蒂内利, 哈森.穆罕麦德, 哈吉特.坦伯, 马尔科姆.沃尔登, 史蒂夫.怀特洛克 申请人:欧洲凯尔蒂克公司