一种西地那非注射液的制备方法
【专利摘要】一种西地那非注射液的制备方法，即采用枸橼酸西地那非，加等渗调节剂，终端灭菌制成注射液，其特征在于采用葡萄糖调节渗透压，用特殊工艺，可有效控制5-羟甲基糠醛的含量，确保临床使用的安全性。
【专利说明】一种西地那非注射液的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种西地那非注射液制备方法，尤其是采用终端灭菌的西地那非注射液的制备方法。
【背景技术】
[0002]欧盟、美国均批准了辉瑞的西地那非注射液上市，用于以往口服枸橼酸西地那非片维持治疗而现在暂时不能进行口服药治疗的肺动脉高压患者。
[0003]该酶是肺动脉血管中主要的磷酸二酚酶，抑制该酶可使环磷酸鸟昔(cGMP)维持在较高水平，后者能促进内源性一氧化氮(NO)的血管扩张作用，改善动脉氧合。西地那非是FDA批准用于治疗肺动脉高压的第一个口服制剂，为肺动脉高压的治疗带来了新的希望。而西地那非注射液的上市，给那些无法口服西地那非的肺高压患者带来更多选择。
[0004]许多非对照研究已显示出口服西地那非对PAH、CTEPH和肺纤维化有关PH有效。一项自身交叉设计的随机对照试验表明，使用西地那非(25-100mgtid)6周后，NYHA功能I1、III级PAH患者的运动耐量和血流动力学状态得到改善。在2004年10月召开的ACCP会议上，公布了一项非常重要的随机临床试验结果。研究入选了 278例NYHA功能I1、III级PAH患者。资料显示，经过12周的治疗,服用西地那非20mg、40mg、80mgtid可使患者的6MWT平均增加45米,三组患者mPAP均下降3~5mmHg。
[0005]FDA官方资料显示其处方组成为枸橼酸西地那非和葡萄糖，葡萄糖起调节等渗的作用。但葡萄糖在高温条件下，金属离子或酸作为催化剂，可转生成5-羟甲基糠醛，该化合物对人体横纹肌和内脏有损害，为含葡萄糖注射液的重点控制指标之一。
[0006]因此，为了更好 的控制西地那非注射液的质量，必须有效的控制5-羟甲基糠醛含量或者改变其处方、工艺。
【发明内容】
[0007]本发明所要解决的技术问题是提供一种解决5-羟甲基糠醛的问题的西地那非注射液的制备方法。
[0008]为解决上述技术问题，本发明采用下列技术方案:
[0009]所述的方案为西地那非，葡萄糖，EDTA2NaCa，调节pH，加水至1ml，121°C灭菌15分钟。
[0010]上述西地那非可以为枸橼酸盐、盐酸盐、乳酸盐。
【具体实施方式】
[0011]实施例1
[0012]枸橼酸西地那非1.124mg
葡萄糖50.5mg
EDTA2NaCa适量
盐酸或氢氧化钠pH7.5
注射用水加至Iml
[0013]制备工艺:称取处方量的原、辅料，加注射用水至近足量，调节pH至7.5，补水至足量，加入活性炭搅拌，0.22um微孔滤膜过滤，滤液分装，121°C灭菌15分钟，即得。
[0014]实施例2
[0015]5-羟甲基糠醛检测方法及判断标准:取本品作为供试品；取5-羟甲基糠醛对照品适量，精密称定，加水溶解并稀释制成每Iml中约含IOug的溶液，作为对照品溶液。另取西地那非及杂质B、5-羟甲基糠醛适量，制成每Iml含IOug的溶液，作为系统适用性溶液，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol / L磷酸二氢钾溶液(以磷酸调节pH至3.5)-甲醇(80:20)为流动相，检测波长为284nm。取系统适用性样品注入液相色谱仪，5-羟甲基糠醛与西地那非及杂质B的分离度应符合要求。取对照品溶液20ul注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主成分峰的峰高约为满量程的20%，精密量取供试品溶液与对照品溶液各20ul，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有与5-羟甲基糠醛保留时间一直的色谱峰，其峰面积不得大于对照品溶液主峰面积(0.02%，以葡萄糖标示量计)。
[0016]实施例1中的处方工艺制备的样品，按上述方法检测，结果如下:
[0017]表15-羟甲基糠醛检测结果
[0018]
【权利要求】
1.一种西地那非注射液的制备方法，其特征在于其主要成分为西地那非，优选枸橼酸盐，活性成分浓度为0.08% (以西地那非计，W / V, mg / 100ml)。
2.根据权利要I所述，取原料后，加入5%葡萄糖(w/ V,mg / 100ml)，EDTA2NaCa，加注射用水至近足量，搅拌使溶，调节pH至7.5，补水至足量，加入0.05% (w / V,mg / 100ml)活性炭(W / V)搅 拌，0.22um微孔滤膜过滤，滤液分装，121°C灭菌15分钟。
【文档编号】A61P11/00GK103479571SQ201310446200
【公开日】2014年1月1日 申请日期:2013年9月27日 优先权日:2013年9月27日
【发明者】毛志英, 张发成 申请人:南京奇鹤医药科技有限公司