含生物可裂解二肽的糖原磷酸化酶抑制剂胆酸类衍生物、其制备方法及医药用途
【专利摘要】本发明涉及一类含生物可裂解二肽的糖原磷酸化酶抑制剂胆酸类衍生物，还涉及他们的制备方法以及含有它们的药物组合。糖原磷酸化酶抑制剂胆酸类衍生物是糖原磷酸化酶的肝靶向前体药物，与糖原磷酸化酶抑制剂相比口服后能够提高糖原磷酸化酶抑制剂在肝中的浓度，可作为降血糖特别是空腹高血糖治疗的优选药物。该类化合物可用于预防和治疗糖尿病及其并发症、高血脂症、肥胖、高胰高血糖素症、胰岛素抵抗、禁食高血糖症、高血压及其并发症、动脉粥样硬化症、代谢综合征或肿瘤。
【专利说明】含生物可裂解二肽的糖原磷酸化酶抑制剂胆酸类衍生物、
其制备方法及医药用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及一类含生物可裂解二肽的糖原磷酸化酶抑制剂胆酸类衍生物，还涉及他们的制备方法以及含有它们的药物组合。糖原磷酸化酶抑制剂胆酸类衍生物是糖原磷酸化酶的肝靶向前体药物，与糖原磷酸化酶抑制剂相比口服后能够提高糖原磷酸化酶抑制剂在肝中的浓度，可作为降血糖特别是空腹高血糖治疗的优选药物。该类化合物可用于预防和治疗糖尿病及其并发症、高血脂症、肥胖、高胰高血糖素症、胰岛素抵抗、禁食高血糖症、高血压及其并发症、动脉粥样硬化症、代谢综合征或肿瘤。
【背景技术】[0002]2型糖尿病是一组由遗传缺陷和后天环境因素共同导致的以空腹和餐后高血糖为主要特征的代谢异常综合征。持续的高血糖会导致血管、肾脏、神经系统及视网膜等并发症的产生，因此，保持血糖水平正常十分重要。临床研究表明，糖尿病患者肝脏所输出葡萄糖的显著增加是导致空腹高血糖的重要原因之一。用3H标记葡萄糖的研究显示，健康个体在基础状态下，肝脏所输出葡萄糖的速率为1.8-2.0mg.kg—1.HiirT1 ;而伴有中度空腹高血糖的2型糖尿病患者，其肝脏输出葡萄糖的速率约增加0.5mg -kg^1 MirT1,显著高于正常人。
[0003]肝脏葡萄糖的生成主要来源于两方面:1)糖异生作用；2)糖原的酶催化降解。研究表明，糖异生和糖原降解对糖尿病患者的肝脏糖生成具有同等的贡献。值得注意的是，二甲双胍作为临床上首选的降糖药之一，其作用机制被认为主要是通过抑制肝脏糖异生作用来降低血糖。而另一方面，目前在临床上尚无有效的抑制肝脏糖原过度降解的药物。
[0004]空腹情况下，肝糖原经糖原磷酸化酶的作用生成葡萄糖-1-磷酸，再经磷酸葡萄糖变位酶催化下转变为葡萄糖-6-磷酸，最后在葡萄糖-6-磷酸酯酶的作用下去磷酸化而输出肝糖。或是直接进入无氧代谢和有氧代谢途径以参与能量供应。由于糖原磷酸化酶是糖原代谢中的一个关键因子，因此，对它的药理性抑制有可能用于治疗与糖原过度降解相关的疾病，如糖尿病、缺血性心肌损伤和肿瘤等(Curr.Protein.Pept.Sc1., 2002, 3, 561 ；Am.J.Physiol.Heart.Girc.Physiol.,2004,286, H1177)。此外，高血压及其相关的病理改变例如动脉粥样硬化、高脂血症以及高胆固醇血症等都与升高的胰岛素水平有关。糖原磷酸化酶抑制剂可有效降低胰岛素水平，因此可用于治疗高胆固醇血症、高胰岛素血症、高血脂症、动脉粥样硬化及心肌缺血。
[0005]近年来，研发新型糖原磷酸化酶抑制剂这一领域已受到广泛关注。例如，美国专利申请N0.6，297，269和欧洲专利申请N0.EP0832066记载了作为糖原磷酸化酶抑制剂的取代的N-(吲哚-2-羰基)酰胺及其衍生物，美国专利申请N0.6，107，329记载了作为糖原磷酸化酶抑制剂的取代的N-(吲哚-2-羰基)甘氨酰胺及其衍生物，欧洲专利申请N0.W02006059163记载了作为糖原磷酸化酶抑制剂的吡咯并吡啶_2_甲酸酰胺衍生物。但是，人体组织中存在三种糖原磷酸化酶同功酶，依据其优势表达的组织分别被命名为肌型糖原磷酸化酶、脑型糖原磷酸化酶、肝型糖原磷酸化酶，三者具有高度的同源性。肌型糖原磷酸化酶主要存在于肌肉组织，其功能是为肌肉收缩供应能量，脑型糖原磷酸化酶主要在成年人的脑和心脏表达，可在缺氧或严重低血糖时提供葡萄糖的紧急供应，而肝型糖原磷酸化酶则通过调节肝脏糖原贮存的葡萄糖来影响全身血糖。由于该酶三种同工酶同源性高，导致目前报道的该靶点抑制剂普遍缺乏对肝脏糖原磷酸化酶的选择性，从而导致对肌肉组织产生肌毒性反应，临床应用受到限制。为了降低糖原磷酸化酶抑制剂的肌毒性反应，提高其降血糖活性，增加生物利用度，对已经报道的糖原磷酸化酶抑制剂进行修饰研究，寻找可选择性作用于肝脏糖原磷酸化酶的新衍生物。
[0006]胆酸是目前唯一的口服肝靶向药物载体，它在体内有特殊的转运系统。胆酸可被肝脏特异性的吸收，这种吸收是通过肝细胞膜上的Na+依赖性转运系统(NTCP)及Na+非依赖性转运系统(OTAP)实现的。胆酸是内源性的肝细胞特异性的天然配基，具有高度的器官特异性。胆酸在肝细胞中由胆固醇生物合成而来，然后与甘氨酸或牛磺酸结合，随胆汁排入小肠，再吸收入肝脏，不断的进行肝肠循环成人体内肝肠循环。每天重复6-15次，参与循环的胆酸总量达到17-40克。因此具有较高的转运能力。作为内源性的天然配基胆酸具有良好的生物兼容性，适合于作为靶向药物的载体，以胆酸为靶向载体，不但能够实现药物的肝靶向性，减少毒副作用，而且能够提高药物在体内的生物利用度。
[0007]在靶向载体与小分子药物中间的间隔基团发挥着不可忽视的作用。间隔基团使低分子药物与靶向载体形成稳定的或暂时的结合，可在血液循环中保持一定的稳定性，在体液和酶的作用下通过水解、离子交换或酶促反应使药物基团重新断裂下来，即具有一定的稳定性和可水解及酶解性。适宜的间隔基团，可以控制药物从聚合物中释放的速度和药物释放部位。肽类间隔基团是近年来研究较为广泛的一种间隔基团。由于氨基酸序列形成的寡肽可以被溶酶体中的酶催化水解，因此可以由特别设计的寡肽作为间隔基团把药物和靶向载体连接起来。由于不同的酶对不同的肽类发生作用的位置有所差异，因此肽类间隔基团的长度和组成可以影响药物的释放速度。De Marre等对以寡肽连接的丝裂霉素C-聚[N-(2-轻乙基)-L-谷酰胺]前药进行研究，在pH5.5条件下,用tritosomes水解3h后，以Ala-Leu-Ala-Leu为间隔基团的前药,丝裂霉素C的释放可达到81.0%,而以Gly-Phe-Leu为间隔基团的前药，丝裂霉素C的释放仅达到2.4%，说明间隔基团的寡肽结构及组成对药物的释放有很大影响(J.Control Release，1994，31，89-97)。
【发明内容】
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[0008]本发明首次公开了式(I)所示的具有药用价值的含生物可裂解二肽的糖原磷酸化酶抑制剂胆酸类衍生物、其制备方法及医药用途，包括在制备抗糖尿病及其并发症药物、降血脂药物、减肥药物、抗动脉粥样硬化药物、治疗代谢综合症药物和抗肿瘤药物方面的用途。尤其是式(I)所示的化合物是糖原磷酸化酶抑制剂的肝靶向前体药物，因此可以用于治疗肝脏中与糖原代谢异常相关的疾病，这些疾病包括:糖尿病及其并发症、高血脂症、肥胖、高胰高血糖素症、胰岛素抵抗、禁食高血糖症、高血压及其并发症、动脉粥样硬化症、代谢综合征或肿瘤。此外，本发明还提供一种含有式(I)所示化合物的药物制剂。
[0009]本发明涉及式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐或酯:
[0010]
【权利要求】
1.本发明涉及式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐或酯:
2.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐或酯，其特征在于: W X3和X4全为C或者W X3和X4之一为N而其他的必须为C ； R1和R/各自独立为H、卤素、氰基；
R2 代表 CH3-、H2NCH2CH2CH2CH2-；
R3 代表(CH3) 2CH-、C6H5CH2-； R4> R5> R6和R7各自独立为H、羟基；
X 代表 H、F、Cl、Br、1、CN、NO2, NH2, CF3> SH、OH、OCH3> OC2H5, C00H、 I~10个碳的直链或支链烷基、烯烃基、炔烃基、芳基、杂芳基。
3.权利要求1的化合物，其中化合物可以是下列任一化合物及其药用盐或酯:
4.权利要求1、2、3的化合物的制备方法，包括: a)将制备好的含裸露羟基的糖原磷酸化酶抑制剂，与氨基端用叔丁氧羰基(Boc)或芴甲氧羰基(Fmoc)保护的二肽溶解在有机溶剂中，加入偶联试剂进行成酯反应，反应1-72小时，温度为0°C至45°C。偶联试剂可以采用常规的缩合试剂，如1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、N，N' -二环己基碳二亚胺(DCC)、O-苯并三氮唑-N，N，N'，N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)U-丙基磷酸三环酸酐(T3P)。可视反应进行情况适当选择催化剂，如4-二甲氨基吡啶； b)将a产物溶解在有机溶剂中，加入脱保护试剂脱去氨基端的保护，温度为0°C至回流。其中，氨基端用叔丁氧羰基(Boc)保护的a产物用三氟乙酸脱去保护，氨基端用芴甲氧羰基(Fmoc)保护的a产物用哌啶脱去保护。所采用的溶剂可以是乙腈、甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、 氯仿、甲苯、正己烷、环己烷、叔丁基甲基醚或上述溶剂的混合溶剂，优先采用乙腈或二氯甲烷作为溶剂； c)将羧基端游离的胆酸及其衍生物，与b产物溶解在有机溶剂中，加入偶联试剂与有机胺或无机碱，反应1-72小时，温度为0°C至45°C。溶剂一般选择惰性溶剂，特别是非质子性溶剂，包括乙腈、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、正己烷、环己烷、四氢呋喃、叔丁基甲基醚或上述溶剂的混合溶剂，优先采用二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或N，N-二甲基甲酰胺。偶联试剂可以采用常规的缩合试剂，如1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、N，N' -二环己基碳二亚胺(DCC)、O-苯并三氮唑-N，N，N'，N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)、2-(7_偶氮苯并三氮唑)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸酯和1-羟基苯并三氮唑(HATU)U-丙基磷酸三环酸酐(T3P)。所采用的无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾，所采用的有机碱为N，N-二异丙基乙胺或三乙胺。
5.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的通式(I)化合物、混旋体、光学异构体或其药学上可接受的盐或酯及药学上可接受的载体。
6.权利要求1至3的化合物，其特征在于:这些化合物是含生物可裂解二肽的糖原磷酸化酶抑制剂的胆酸类衍生物。
7.权利要求6的用途，其特征在于:含生物可裂解二肽的糖原磷酸化酶抑制剂的胆酸类衍生物是预防和治疗糖尿病及其并发症、高血脂症、肥胖、高胰高血糖素症、胰岛素抵抗、禁食高血糖症、高血压及其并发症、动脉粥样硬化症、代谢综合征或肿瘤的药物。
8.权利要求7的用途，其特征在于:糖尿病是2型糖尿病，其并发症包括:糖尿病肾病、糖尿病足、糖尿病神经病变或糖尿病并发的心脑血管疾病。
9.权利要求7的用途，其特征在于:权利要求1至3的化合物可用于预防和治疗高血压及其并发症。
10.权利要求7的用途，其特征在于:权利要求1至3的化合物可用于预防和治疗高血脂症和动脉粥样硬化症。
【文档编号】A61P3/10GK103626837SQ201310454058
【公开日】2014年3月12日 申请日期:2013年9月30日 优先权日:2013年9月30日
【发明者】张丽颖 申请人:承德医学院