参芪温阳阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法
【专利摘要】本发明涉及一种参芪温阳阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法，所述膨胀栓包括中药组合物和基质形成的含药基质和膨胀载体；所述中药组合物由人参、蛇床子、黄芪等中药制备而成；所述膨胀栓为中空栓泡腾阴道膨胀栓，其克服了普通栓剂释放的峰谷现象，同时提高栓剂的稳定性，所述疗效能够达到阴道深处和褶皱处；并且本发明所提供的参芪温阳阴道膨胀栓采用了独创的六项领先技术，具有防止药液外流，稳定性高，疗效持久，防止二次感染等有益效果。
【专利说明】参芪温阳阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法【技术领域】[0001]本发明属于阴道栓剂领域，特别涉及一种参芪温阳阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法。【背景技术】[0002]国家药品监督管理局试行标准WS-5455(B-0455)-2002公开了参芪温阳栓的质量标准，其由人参300g、蛇床子600g、黄芪400g、淫羊藿400g、益母草300g、续断100g、皂角刺 100g、桂枝100g、积壳100g、甘草300g和1680g半合成脂肪酸甘油酯制备而成。所述的参芪温阳栓具有补脾益肾，温阳止带的功效，用于改善已婚妇女脾肾亏虚所致的带下量多，色白质稀等症；现有技术中对参芪温阳栓的研究并不多，基于现有技术中的参芪温阳栓存在着中药原料药与基质混合后，药物稳定性差的技术问题，而且活性成分无法到达阴道深部及褶皱处；此外，传统的参芪温阳栓中的棉条无膨胀作用，或者是膨胀无序，大大降低了临床的应用；不易清洁，容易污染衣物；质量控制方法不可靠，导致实际生产过程中，批间的含量、稳定性、融变时限变化很大等技术问题。
【发明内容】
[0003]为了解决上述技术问题，提高参芪温阳栓的稳定性，充分发挥疗效，本发明研究了一种参芪温阳阴道膨胀栓及其制备方法；同时还提供了一种能够控制上述参芪温阳阴道膨胀栓产品质量的科学检测方法。[0004]本发明具体技术方案如下:[0005]本发明提供一种参芪温阳阴道膨胀栓，所述膨胀栓包括重量份为5-38份的中药组合物、重量份为60-205份的基质和重量份为80-400份的可膨胀的膨胀载体，所述中药组合物与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1，所述中药组合物主要由下列重量份的原料药经提取制备而成:[0006]人参 10-70 鏡糜子30-100 黄芪 20-80 淫羊蕾 0-50益母JfC 10-70 续断 1-20皂角刺 1-20 Stt 1-20枳壳 1-20甘草 0-35[0007]所述基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质、水溶性基质、凝胶基质、 氢化油、甘油酯、分馏油、蜡制品、硬脂酸酯或胶体化合物中的一种或多种；[0008]所述合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、Witepsol、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种；[0009]所述天然脂肪酸酯包括乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种；[0010]所述类脂类基质包括羊毛脂或羊毛醇；[0011]所述水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇 6000、甘油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯缩合物Idropostal、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种；[0012]所述凝胶基质包括羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、卡波姆、海藻酸或海藻酸钠中的一种或多种；[0013]所述氢化油包括氢化植物油、氢化花生油、氢化蓖麻油或氢化棉籽油中的一种或多种；[0014]所述甘油酯包括Adeps Solidus、Massa Estarinum A、Massa Estarinum AS、 Massa Estarinum B、Massa Estarinum C、Massa Estarinum D、Massa Estarinum E、Massa Estarinum 1、Massa Estarinum T、Massa Mfl3、Suppository Base W、Suppository Base AB、Suppository Base A、Suppository Base B、Suppository Base BC、Suppository Base BDλ Suppository Base BBC、Suppository Base E、Suppository Base BCF、Suppository Base C、Suppository Base D、Suppository Base299、Wecobee W、Wecobee K、Wecobee S、Wecobee M、Wecobee ES、MassuppoK Massuppoll5、Suppocire 0S1、Suppocire OSIx Suppocire A、 Suppocire B、 Suppocire C、 Suppocire D、 Suppocire DM、 Suppocire H、 Suppocire L、 Tegester Triglyceride Bases—9、 Tegester Triglyceride Bases—MA、 Tegester Triglyceride Bases-57 中的一种或多种；[0015]所述分馏油包括分馏棕榈油或分馏椰子油；[0016]所述腊制品包括巴西掠桐腊、餘腊、阳尚子乳化腊、蜂腊或黄腊中的一种或多种；[0017]所述硬脂酸酯包括木糖醇酐单硬脂酸酯、硬脂酸棕榈甘油酯、聚乙二醇单硬脂酸酯或乙二醇单硬脂酸酯中的一种或多种；[0018]所述胶体化合物包括阿拉伯胶、明胶或果胶中的一种或多种；[0019]优选地，所述基质为水溶性基质和硬脂酸酯的混合物；[0020]优选地，所述水溶性基质和硬脂酸酯的重量份数比为1-4:1。[0021]所述水溶性基质和硬脂酸酯的混合物更利于中药组合物的释放，而且与中药组合物制成制剂后可增加其稳定性。[0022]本发明所述英文名称的基质收录于《工业药剂学理论与实践》书中(L.拉赫曼，H.A.利伯曼，J.L.卡尼希.工业药剂学理论与实践，化学工业出版社，第二版:215-217)。[0023]本发明采用了独创的“阴道内贴附式给药技术”，该技术通过在栓剂中加入膨胀载体来实现。普通栓剂由于重力的关系，无论使用者是在站立、坐式或躺式体位下，总有阴道不能或较少接触到含药层，所述的膨胀载体膨胀后，含药层可呈360°与阴道内壁接触，充分给药，给药面积扩大6倍，药物直接贴附到病灶部位，使原来无法接触药物的部位也能得到有效贴附治疗；并且由于药栓在阴道当中起到的隔离作用，使创面之间不再互相接触，从而避免二次感染，使其不再反复发作。此外，膨胀载体的引入应用了“防侧漏栓体”设计理念，因为膨胀载体尾端(非含药层)的膨胀，可以与阴道壁紧贴，进而防止药物和基质的外流，减少衣物的污染和保持药物的有效浓度。并且通过“内芯膨胀系数控制技术”，可使膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1。[0024]进一步，制备所述中药组合物所用原料药的重量份数为:
【权利要求】
1.一种参芪温阳阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓包括重量份为5-38份的中药组合物、重量份为60-205份的基质和重量份为80-400份的可膨胀的膨胀载体，所述中药组合物与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于 1.1，所述中药组合物主要由下列重量份的原料药经提取制备而成:
2.如权利要求1所述的参芪温阳阴道膨胀栓，其特征在于，制备所述中药组合物所用原料药的重量份数为:
3.如权利要求1所述的参芪温阳阴道膨胀栓，其特征在于，所述水溶性基质是重量份为75份的聚氧乙烯单硬脂酸酯，所述硬脂酸酯是重量份为50份的硬脂酸棕榈甘油酯；所述中药组合物的重量份为20份，所述膨胀载体的重量份为200份，制备所述中药组合物所用原料药的重量份数为:
4.如权利要求1所述的参芪温阳阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为18-30份的酸源、15-25份的碱源、0.4-3份的酯类化合物和0.5-2份的月桂氮卓酮，所述酸源选自枸橼酸、酒石酸或富马酸中的一种或多种，所述碱源选自碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸氢钾中的一种或多种，所述酯类化合物选自甘油三醋酸酯、甘油单醋酸酯、琥珀酸乙酯或枸橼酸三乙酯中的一种或多种。
5.如权利要求4所述的参芪温阳阴道膨胀栓，其特征在于，涂覆在所述膨胀载体表面的所述含药基质自内向外依次包括含药层和基质层，所述基质层包括中空外壳和封闭基质层，所述中空外壳与所述封闭基质层形成的闭合空间将带有含药层的所述膨胀载体部分包围；所述基质层包括基质和酯类化合物，所述含药层包括中药组合物、酸源、碱源和月桂氮卓酮。
6.如权利要求1-5任一所述的参芪温阳阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向的膨胀值；所述膨胀载体为棉条；所述含药基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，所述膨胀载体的后端连有拉线；所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升。
7.如权利要求5所述的参芪温阳阴道膨胀栓的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤: I)中药组合物的制备: I称取处方量的人参，粉碎，加70%乙醇回流提取两次，第一次加乙醇5倍量，回流2小时,第二次加乙醇3倍量，回流1.5小时，过滤，合并滤液，回收乙醇,浓缩至温度为70°C相对密度为1.0-1.02的清膏，用5-7倍量的水将清膏溶解，上大孔树脂柱，依次用水和40%的乙醇液洗脱，回收乙醇洗脱液，浓缩至温度为60-70°C相对密度为1.30-1.32的稠膏，喷雾干燥，得人参提取物细粉； II称取处方量的蛇床子，粉碎，加70%乙醇回流提取两次，第一次加乙醇5倍量，回流2小时，第二次加乙醇3倍量，回流1.5小时，过滤，合并滤液，回收乙醇，浓缩至温度为70°C相对密度为1.0-1.02的清膏,加氢氧化钠溶液,使清膏中氢氧化钠的浓度为1%,室温静置4-6小时，过滤，收集沉淀，将沉淀水洗至中性，喷雾干燥，得蛇床子提取物细粉； III称取处方量的黄芪、淫羊藿、益母草、续断、皂角刺、桂枝、枳壳、甘草八味原料药，粉碎，加水煎煮两次，第一次加水量为八味原料药总重量的8倍，煎煮2小时，第二次加水量为八味原料药总重量的6倍，煎煮1.5小时，合并煎液，过滤，滤液浓缩至温度为60-70°C相对密度为1.30-1.32的稠膏，待冷却至室温，加乙醇使含醇量达65%，搅匀，静置24小时，滤过，滤液备用，沉淀用65%乙醇洗涤，合并洗涤液与滤液，回收乙醇浓缩至温度为60-70°C相对密度为1.24-1.28的稠膏，喷雾干燥，得到混合物细粉； IV将步骤1、II和III的细粉混合均匀，制得中药组合物；2)中空外壳的制备:取基质置于水浴中加热熔融，搅拌下，加入酯类化合物，混合均匀，制得熔融物，将一部分熔融物注入栓模中，放置，翻转栓模，使中间未凝熔融物流出，形成含有空腔的中空外壳；3)将膨胀载体前端1/5-4/5处插入步骤2)的中空外壳内，形成含膨胀载体的空腔；4)膨胀栓的制备:a.将酸源置于水浴中，加热融化，搅拌下加入中药组合物、月桂氮卓酮和碱源，混合均匀，制得混合物；b.将混合物倒入步骤3)所述的含膨胀载体的空腔内，形成含药层，尾部用步骤2)所述的另一部分熔融物熔封，形成封闭基质层，冷却定型，制成栓剂。
8.如权利要求1-5或7任一所述的参芪温阳阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述检测方法包括如下至少一种方法:1)膨胀值测定方法如下:a.沿所述参芪温阳阴道膨胀栓的端面径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H ；b.所述参芪温阳阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h ;c.计算所述膨胀值时， 按照I式计算；n— h? I """ UUUUUUL.H(I)其中，P表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；或，膨胀值测定方法如下:a.沿所述参芪温阳阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R;b.所述参芪温阳阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r ；c.计算所述膨胀值时，按II式计算；R(II)其中，P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径；2)重量差异测定方法:a.取所述参芪温阳阴道膨胀栓 ，称取重量Μ;b.取刮下含药基质的所述参芪温阳阴道膨胀栓中的膨胀载体，干燥，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质的重量X:X=M-m(III)。
9.如权利要求8所述的参芪温阳阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法:1)膨胀值测定方法如下:.a.先沿所述参芪温阳阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi ；.b.所述参芪温阳阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h ;再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi ；.c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；
10.如权利要求9所述的参芪温阳阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述膨胀载体为棉条，所述检测包括如下至少一种方法:1)膨胀值测定方法:取所述参芪温阳阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri ;将上述3粒栓用于融变时限测定结束后， 立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值ri，计算每粒的膨胀值Pi，三粒栓的膨胀值均应大于1.5 ；2)重量差异测定方法:取所述参芪温阳阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质(不得损失棉条)，将棉条置于50-80°C的200-400ml乙醇中，优选地，将棉条置于60_70°C的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干， 再用滤纸吸3遍，于105°C干燥2小时，取出，室温放置I小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较， 超出平均含药基质重量±10%的不得多于2粒，并不得有I粒超出限 度I倍。
【文档编号】A61K9/02GK103494918SQ201310473032
【公开日】2014年1月8日 申请日期:2013年10月11日 优先权日:2013年10月11日
【发明者】邱学良, 邱明世 申请人:哈尔滨欧替药业有限公司, 邱明世