一种曲司氯铵缓释组合物及其制备方法
【专利摘要】本发明提供一种曲司氯铵缓释组合物及其制备方法，所述曲司氯铵缓释组合物通过将活性药物成分曲司氯铵与肠溶材料及缓释材料以特定比例直接混合作为缓释包衣层，能够集速释、缓释和肠溶迟释于一体，释药行为、血药浓度稳定，降低毒副作用，且治疗效果更好。本发明的曲司氯铵缓释组合物包括空白丸芯、包裹在空白丸芯上的载药层、包裹在载药层上的隔离层和包裹在隔离层外的缓释包衣层；按重量份计，所述空白丸芯为40～60份，所述载药层为20～30份，所述隔离层为1～5份，所述缓释包衣层为20～30份；所述载药层的活性药物为曲司氯铵；所述缓释包衣层由缓释材料19～26份、肠溶材料0.8～1.8份及曲司氯铵0.2～1.2组成。
【专利说明】一种曲司氯铵缓释组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种曲司氯铵缓释组合物及其制备方法，特别地，涉及一种集速释、缓释和肠溶迟释于一体的曲司氯铵缓释组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002]膀胱过度活动症(Overactive bladder, 0ΑΒ)是排尿功能障碍常见的临床表现之一，国际尿控协会(International Continence Society, ICS)将其定义为逼尿肌无意识收缩，不包括由急性尿路感染或其他形式的膀胱尿道局部病变所致的症状，表现为尿频、尿急、夜尿，伴有或不伴急迫性尿失禁等症状。2007年，由中华医学会泌尿外科学分会颁布的《膀胱过度活动症诊断治疗指南》将OAB定义为:“一种以尿急为特征的症候群，常伴有尿频和夜尿症状，可伴或不伴急迫性尿失禁”。
[0003]曲司氯铵临床上用于治疗膀胱过度活动症(OAB )，其是一种抗胆碱类药物。抗胆碱类药物也是目前临床治疗OAB的一线药物，其通过选择性作用膀胱，阻滞介导逼尿肌收缩的M受体，阻断乙酰胆碱与M受体结合，抑制逼尿肌不自主收缩，改善膀胱功能。区别于其他几种抗毒蕈碱药物，曲司氯铵为季铵盐，具有很低的油水分配系数，很难通过细胞膜，中枢神经系统通透性较低，难以通过血脑屏障，因而与OAB治疗相关的不良反应相对较少。但是，由于OAB治疗的疗程较长，因此，临床上仍会使患者产生不良反应，如口干、便秘、头痛等，这些临床使用上产生的不良反应往往是导致患者停止治疗的主要原因，因此降低曲司氯铵的不良反应成为OAB药物治疗中亟待解决的问题。
[0004]目前，国内上市的均为曲司氯铵速释剂型，如曲司氯铵片及曲司氯铵胶囊(20mg，每天两次)。该类药物属于改善症状药物，需要长期使用，这些速释类型的药物，服用次数多，长期用药难以坚持、容易遗忘等，还会产生因突释引起的反胃、眼干、便秘及中枢神经系统毒性等副作用。对此，美国ALLERGAN INC公司开发上市了曲司氯铵缓释胶囊，并在US2005191351A1和US2013089607A1中公开了其曲司氯铵缓释胶囊。该曲司氯铵缓释胶囊是由三种不同释放性质的微丸(或其中两种)混合填充而成，即，其涉及速释、缓释、迟释(肠溶型)三种微丸，为此，需要进行三种不同的包衣操作，制备工艺繁琐，还需要配合特殊的实验设备完成。另外，该曲司氯铵缓释胶囊应用大量辅料，尤其是滑石粉和丙烯酸树脂用量较大。虽然两种辅料在少量的情况下是无毒无刺激性的，但是目前已有报道指出，大量使用丙烯酸树脂时有急性和慢性不良反应，而滑石粉吸入后有刺激性，而且长期的大量接触会导致肺尘症等。
[0005]为了解决上述技术问题，本发明人针对目前市场上该种产品的缺陷，提出了一种新型的曲司氯铵缓释组合物，其以缓释材料、肠溶材料及曲司氯铵混合作为缓释包衣层，集速释、缓释和肠溶迟释功能于一体，释药行为、血药浓度稳定，只需每日给药一次。该新型的曲司氯铵缓释组合物一方面可降低患者的不良反应，并大幅度降低辅料用量，提高用药安全性；另一方面，只需进行一次包衣操作，简化了工艺步骤，提高效率，降低成本。
【发明内容】
[0006]本发明的目的在于提供一种新型的曲司氯铵缓释组合物。
[0007]本发明的另一目的在于提供所述曲司氯铵缓释组合物的制备方法。
[0008]本发明的目的还在于提供一种曲司氯铵缓释制剂，包括曲司氯铵缓释胶囊和曲司氯铵缓释片。
[0009]为了实现上述目的，本发明所涉及的一种曲司氯铵缓释组合物，包括空白丸芯、包裹在空白丸芯上的载药层、包裹在载药层上的隔离层和包裹在隔离层外的缓释包衣层；按重量份计，所述空白丸芯为40~60份，所述载药层为20~30份，所述隔离层为I~5份，所述缓释包衣层为20~30份； [0010]所述载药层的活性药物为曲司氯铵；所述缓释包衣层由19~26重量份的缓释材料、0.8~1.8重量份的肠溶材料及0.2~1.2重量份的曲司氯铵组成。
[0011]优选地，按重量份计，所述空白丸芯为40~50份，所述载药层为25.5~30份，所述隔离层为3~4份，所述缓释包衣层为20.5~27份。
[0012]本发明中，优选地，所述空白丸芯选自蔗糖丸芯、淀粉丸芯和微晶纤维素丸芯中的一种或多种；所述空白丸芯的粒度优选为30~35目。
[0013]本发明中，优选地，按重量份计，所述载药层由曲司氯铵15~22.5份、粘合剂2~3份及抗黏剂3~4.5份组成。
[0014]其中，所述粘合剂优选为羟丙甲基纤维素和/或羟甲基纤维素；所述抗黏剂优选为滑石粉和/或硬脂酸镁。
[0015]本发明中，优选地，所述隔离层由欧巴代构成。
[0016]本发明中，优选地，所述缓释材料选自乙基纤维素水分散体、乙基纤维素和丙烯酸树脂中的一种或多种；其中，所述丙烯酸树脂优选选自尤特奇NE30D、尤特奇RL30D、尤特奇RS30D、尤特奇RS100及尤特奇RL100中的一种或多种。优选地，所述肠溶材料为丙烯酸树月旨，更优选地，所述丙烯酸树脂选自尤特奇L30D-55、尤特奇FS30D、尤特奇SlOO及尤特奇LlOO中的一种或多种。
[0017]更优选地，按重量份计，所述空白丸芯为40份，所述载药层为30份，所述隔离层为3份，所述缓释包衣层为27份。
[0018]本发明所述的曲司氯铵缓释组合物，在溶出条件:浆法(加沉降篮)，转速为50rpm、温度为37°C，释放介质为:2h前为0.1N的盐酸750mL，2h后加入200mL含有氢氧化钠的磷酸缓冲液并调节PH至7.5下，其体外溶出2h累积溶出度15-25%，6h累积溶出度50_80%，16h累积溶出度大于等于85%。
[0019]本发明所涉及的曲司氯铵缓释组合物的制备方法，包括以下步骤:
[0020](I)丸芯载药:称取载药层的各组分原料，将其分散在乙醇水溶液中，配制成包衣液；然后通过流化床包衣，将所述包衣液包覆在空白丸芯上，制得载药微丸；
[0021](2)隔离层的包覆:称取隔离层的各组分原料，将其分散在乙醇水溶液中，配制成混悬液；然后通过流化床包衣，将所述混悬液包覆在步骤(1)制得的载药微丸上；
[0022](3)缓释包衣层的包覆:称取缓释包衣层的各组分原料，将其分散在溶剂中，制得缓释包衣液；然后通过流化床包衣，将所述缓释包衣液包覆在步骤(2)制得的包覆有隔离层的载药微丸上。[0023]上述步骤(1)~(3 )中，所述流化床的参数可以相同或不同，所述流化床的参数优选为温度40~45°C、进风频率12~15HZ、雾化压力L O~L 5bar、供液速度5~7ml/min ；优选地，步骤(1)~(3)中，所述流化床的参数均相同。
[0024]特别地，在上述步骤(1)中，所述乙醇水溶液的体积百分比含量优选为50~80% ；优选地，所述包衣液的重量体积百分比含量为20~40%。
[0025]优选地，在步骤(2)中，所述混悬液的重量体积百分比为5%，优选地，所述乙醇溶液的体积百分比含量为50~80%。
[0026]在上述步骤(3)中，所述溶剂可以为水或乙醇水溶液。当所述溶剂为水时，所述缓释包衣液的重量体积百分比含量优选为10~15% ;当所述溶剂为乙醇水溶液时，优选该乙醇水溶液的体积百分比含量为70~80%，所述缓释包衣液的重量体积百分比含量优选为
5 ~8%。
[0027]本发明所涉及的曲司氯铵缓释胶囊，是在药学上可接受的胶囊材中填充有上述曲司氯铵缓释组合物，胶囊的规格为45~75mg。
[0028]本发明所涉及的曲司氯铵缓释胶囊的制备方法，是将由上述制备方法制得的本发明的曲司氯铵缓释组合物填充到药学上可接受的胶囊材中，填充后的胶囊的规格为45~75mg。
[0029]本发明所涉及的曲司氯铵缓释片是由制备方法制得的本发明的曲司氯铵缓释组合物压制而成。
[0030]本发明所述的曲司氯铵缓释组合物呈微丸状态。
[0031]本发明的有益效果在于:
[0032](I)本发明的曲司氯铵缓释组合物，通过将活性药物成分曲司氯铵、肠溶材料与缓释材料以特定比例直接混合作为缓释包衣层，可使曲司氯铵、肠溶材料分别成为在胃中及肠道中的致孔剂，从而使得本发明的曲司氯铵缓释组合物能够集速释、缓释和肠溶迟释作用于一体，释药行为、血药浓度稳定，并且与在美国和欧洲上市的缓释胶囊(由三种不同释放性质的微丸组成)相比，能够达到更好的治疗效果。
[0033](2)本发明的曲司氯铵缓释组合物，能够减少速释制剂因突释引起的反胃、眼干、便秘及中枢神经系统毒性等副作用，另外，本发明的曲司氯铵缓释组合物，其辅料用量大大减少，尤其是滑石粉及丙烯酸树脂的用量少，能够提高用药安全性。
[0034](3)本发明的曲司氯铵缓释胶囊，每日服用一次即可保证24小时体内平稳有效药物浓度，与传统制剂相比，服用次数少，副作用小、容易坚持，且可提高患者服药的顺应性，便于患者长期治疗。
[0035](4)本发明的曲司氯铵缓释组合物的制备方法，采用“一站式”制备工艺，即微丸载药、隔离层包衣及缓释层包衣过程均采用流化床技术，并且各步骤中的流化床工艺参数均可以相同，从而无需在更换包衣液时调整参数并重新预热，能够提高生产效率；而且，无需将物料取出待参数稳定后重新加入，能够减少人工操作，降低制备过程中的物料损失，大大简化工艺，节省时间，节约成本。
【专利附图】
【附图说明】
[0036]图1为本发明所涉及的曲司氯铵缓释组合物的加速稳定性试验O个月时的溶出曲线。
[0037]图2为本发明所涉及的曲司氯铵缓释组合物的加速稳定性试验I个月时的溶出曲线。
[0038]图3为本发明所涉及的曲司氯铵缓释组合物的加速稳定性试验2个月时的溶出曲线。
[0039]图4为本发明所涉及的曲司氯铵缓释组合物的加速稳定性试验3个月时的溶出曲线。
[0040]图5为使用本发明所涉及的曲司氯铵缓释组合物的临床试验中，平均排尿频率的变化曲线。
[0041]图6为使用本发明所涉及的曲司氯铵缓释组合物的临床试验中，平均急迫性尿失禁的频率变化曲线
[0042]图7为使用本发明所涉及的曲司氯铵缓释组合物的临床试验中，平均排尿量的变化曲线。
【具体实施方式】
[0043]下面，结合实施例及试验例对本发明的【具体实施方式】进一步进行说明，以便更清楚地描述本发明的优点和特点。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
[0044]本发明中所使用的`欧代巴为商品名，购自上海卡乐康包衣技术有限公司；本发明中所使用的尤特奇NE30D、尤特奇RL30D、尤特奇RS30D、尤特奇RS100、尤特奇RL100、尤特奇L30D-55、尤特奇FS30D、尤特奇SlOO及尤特奇LlOO均为商品名，均购自德国罗姆公司。此外，以下实施例及试验例中所使用的试剂除非特别声明，均可从正规渠道常规购得。
[0045]实施例1
[0046]通过下述制备方法制备曲司氯铵缓释组合物。
[0047](I)丸芯载药:按照表1所示的配比称取曲司氯铵原料药、粘合剂及抗黏剂，将其分散在体积百分比含量为80%的乙醇水溶液中，配制成重量体积百分比含量为20%的包衣液，采用流化床(重庆精工制药机械有限责任公司，DPL1/3)工艺在表1所示的空白丸芯上进行包衣，将所述包衣液包覆在空白丸芯上，制得载药微丸。
[0048](2)隔离层的包覆:按照表1所示的配比称取欧巴代，将其分散在体积百分比含量为80%的乙醇水溶液中，制成重量体积百分比含量为5%的混悬液，采用流化床工艺对步骤(I)中制得的载药微丸进行包衣，包覆所述混悬液，制得包覆有隔离层的载药微丸。
[0049](3)缓释层包衣层的包覆:按照表1所示的配比称取缓释材料、肠溶材料及曲司氯铵，将其分散在体积百分比含量为80%乙醇水溶液中，制成重量体积百分比含量为5%的缓释包衣液，采用流化床工艺对步骤(2)中制得的包覆有隔离层的载药微丸进行包衣，包覆所述缓释包衣液，得到曲司氯铵缓释组合物。
[0050]上述步骤(1)~(3)中，所述流化床的参数相同，均为:物料温度40°C、进风频率为12HZ、雾化压力为1.5bar、供液速度为7ml/min。
[0051]实施例2[0052]通过下述制备方法制备曲司氯铵缓释组合物。[0053](I)丸芯载药:按照表1所示的配比称取曲司氯铵原料药、粘合剂及抗黏剂，将其分散在体积百分比含量为50%乙醇水溶液中，配制成重量体积百分比含量为40%的包衣液，采用流化床(重庆精工制药机械有限责任公司，DPL1/3)工艺在表1所示的空白丸芯上进行包衣，将所述包衣液包覆在空白丸芯上，制得载药微丸。
[0054](2)隔离层的包覆:按照表1所示的配比称取欧巴代，将其分散在体积百分比含量为50%的乙醇水溶液中，制成重量体积百分比含量为5%的混悬液，采用流化床工艺对步骤
(I)中制得的载药微丸进行包衣，包覆所述混悬液，制得包覆有隔离层的载药微丸。
[0055](3)缓释包衣层的包覆:按照表1所示的配比称取缓释材料、肠溶材料及曲司氯铵，将其分散在水中，制成重量体积百分比含量为15%的缓释包衣液，采用流化床工艺对步骤(2)中制得的包覆有隔离层的载药组合物进行包衣，包覆所述缓释包衣液，得到曲司氯铵缓释组合物。
[0056]上述步骤(1)~(3)中，所述流化床的参数相同，均为:物料温度45°C、进风频率为15HZ、雾化压力为1.0bar、供液速度为5ml/min。
[0057]实施例3
[0058]根据表1所示的配比，按照实施例1的方法制备曲司氯铵缓释组合物，但步骤(1)中使用体积百分比含量为70%的乙醇水溶液，配置成的包衣液的重量体积百分比含量为25%。然后，将制得的曲司氯铵缓释组合物加入常规辅料，应用常规技术压制成曲司氯铵缓释片，规格为50mg。
[0059]实施例4
[0060]根据表1所示的配比，按照实施例1的方法制备曲司氯铵缓释组合物，但步骤(3)中使用体积百分比含量为70%的乙醇水溶液，配置成的缓释包衣液的重量体积百分比含量为8%。然后，将制得的曲司氯铵缓释组合物填充到药学上可接受的胶囊材中，规格为45mg。
[0061]实施例5
[0062]根据表1所示的配比，按照实施例2的方法制备曲司氯铵缓释组合物，但步骤(1)中使用体积百分比含量为50%的乙醇水溶液，配置成的包衣液的重量体积百分比含量为25%。然后，将制得的曲司氯铵缓释组合物填充到药学上可接受的胶囊材中，规格为50mg。
[0063]实施例6
[0064]根据表1所示的配比，按照实施例2的方法制备曲司氯铵缓释组合物。然后，将制得的曲司氯铵缓释组合物填充到药学上可接受的胶囊材中，规格为60mg。实施例7
[0065]根据表1所示的配比，按照实施例2的方法制备曲司氯铵缓释组合物，但步骤(3)中配置成的缓释包衣液的重量体积百分比含量为10%。然后，将制得的曲司氯铵缓释组合物填充到药学上可接受的胶囊材中，规格为70mg。
[0066]实施例8
[0067]根据表1所示的配比，按照实施例2的方法制备曲司氯铵缓释组合物，但步骤(3)中配置成的缓释包衣液的重量体积百分比含量为13%。然后，将制得的曲司氯铵缓释组合物填充到药学上可接受的胶囊材中，规格为45mg。
[0068]实施例9
[0069]根据表1所示的配比，按照实施例2的方法制备曲司氯铵缓释组合物。然后，将制得的曲司氯铵缓释组合物填充到药学上可接受的胶囊材中，规格为75mg。
[0070]表1
【权利要求】
1.一种曲司氯铵缓释组合物，其特征在于，其包括空白丸芯、包裹在空白丸芯上的载药层、包裹在载药层上的隔离层和包裹在隔离层外的缓释包衣层； 按重量份计，所述空白丸芯为40~60份，所述载药层为20~30份，所述隔离层为I~5份，所述缓释包衣层为20~30份； 所述载药层的活性药物为曲司氯铵； 所述缓释包衣层由19~26重量份的缓释材料、0.8~1.8重量份的肠溶材料及0.2~1.2重量份的曲司氯铵组成。
2.根据权利要求1所述的曲司氯铵缓释组合物，其特征在于，按重量份计，所述空白丸芯为40~50份，所述载药层为25.5~30份，所述隔离层为3~4份，所述缓释包衣层为20.5 ~27 份。
3.根据权利要求1或2所述的曲司氯铵缓释组合物，其特征在于，所述空白丸芯选自蔗糖丸芯、淀粉丸芯和微晶纤维素丸芯中的一种或多种；优选地，所述空白丸芯的粒度为30~35目。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的曲司氯铵缓释组合物，其特征在于，按重量份计，所述载药层含有曲司氯铵15~22.5份、粘合剂2~3份及抗黏剂3~4.5份。
5.根据权利要求4所述的曲司氯铵缓释组合物，其特征在于，所述粘合剂为羟丙甲基纤维素和/或羟甲基纤维素； 优选地，所述抗黏剂为滑石粉和/或硬脂酸镁。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的曲司氯铵缓释组合物，其特征在于，所述隔离层由欧巴代构成。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的曲司氯铵缓释组合物，其特征在于，所述缓释材料选自乙基纤维素水分散体、乙基纤维素和丙烯酸树脂中的一种或多种，所述丙烯酸树脂优选选自尤特奇NE30D、尤特奇RL30D、尤特奇RS30D、尤特奇RS100及尤特奇RL100中的一种或多种；优选地，所述肠溶材料为丙烯酸树脂，所述丙烯酸树脂优选选自尤特奇L30D-55、尤特奇FS30D、尤特奇SlOO及尤特奇LlOO中的一种或多种。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的曲司氯铵缓释组合物，其特征在于，按重量份计，所述空白丸芯为40份，所述载药层为30份，所述隔离层为3份，所述缓释包衣层为优选为27份。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的曲司氯铵缓释组合物，其特征在于，在溶出条件:浆法(加沉降篮)，转速为50rpm、温度为37°C，释放介质为:2h前为0.1N的盐酸750mL，2h后加入200mL含有氢氧化钠的磷酸缓冲液并调节pH至7.5下，其体外溶出2h累积溶出度为15-25%，6h累积溶出度为50-80%，16h累积溶出度大于等于85%。
10.权利要求1至9中任一项所述的曲司氯铵缓释组合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤: (O丸芯载药:称取载药层的各组分原料，将其分散在乙醇水溶液中，配制成包衣液；然后通过流化床包衣，将所述包衣液包覆在空白丸芯上，制得载药微丸； (2)隔离层的包覆:称取隔离层的各组分原料，将其分散在乙醇水溶液中，配制成混悬液；然后通过流化床包衣，将所述混悬液包覆在步骤(1)制得的载药微丸上； (3)缓释包衣层的包覆:称取缓释包衣层的各组分原料，将其分散在溶剂中，制得缓释包衣液；然后通过流化床包衣，将所述缓释包衣液包覆在步骤(2)制得的包覆有隔离层的载药微丸上，即得。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)~(3)中，所述流化床的参数相同或不同，为温度40~45°C、进风频率12~15HZ、雾化压力1.0~1.5bar、供液速度5~7ml/min ;优选地,步骤(1)~(3)中,所述流化床的参数均相同。
12.根据权利要求10或11所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述乙醇水溶液的体积百分比含量为50~80% ;优选地，所述包衣液的重量体积百分比含量为20~40%。
13.根据权利要求10至11中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述溶剂为水，所述缓释包衣液的重量体积百分比含量为10~15%。
14.根据权利要求10至11中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述溶剂为体积百分比含量为70~80%的乙醇水溶液，优选地，所述缓释包衣液的重量体积百分比含量为5~8%。
15.一种曲 司氯铵缓释制剂，其特征在于，所述制剂由权利要求1至9中任一项所述的曲司氯铵缓释组合物制成，所述制剂包括曲司氯铵缓释胶囊和曲司氯铵缓释片。
【文档编号】A61K9/30GK103690506SQ201310554549
【公开日】2014年4月2日 申请日期:2013年11月8日 优先权日:2013年11月8日
【发明者】谭剑平, 尹秀菊, 蒋立新 申请人:舒泰神（北京）生物制药股份有限公司, 北京舒泰神新药研究有限公司