一种伊潘立酮缓释微球及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种伊潘立酮缓释微球及其制备方法，所述释微球主要由伊潘立酮和生物可降解的药用高分子材料PLGA组成，其中，所述PLGA的乳酸和羟基乙酸的摩尔比为75～50：25～50，伊潘立酮与PLGA的投料重量比为1：1～10，伊潘立酮占微球总重量的3.5～15.5%。所得伊潘立酮缓释微球，药物包封率高，载药量大，微球表面光滑圆整。该缓释微球用于治疗精神病，能够延长药物作用时间，减少给药次数，大大提高患者服药的依从性。
【专利说明】一种伊潘立酮缓释微球及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药【技术领域】，具体涉及一种伊潘立酮缓释微球及其制备方法。
【背景技术】
[0002]精神分裂症是一种常见的重大精神障碍类疾病，至今病因仍未完全阐明。多起病于青壮年，常有知觉、思维、情感和行为等方面的障碍。病程多迁延，据世界卫生组织估计，全球精神分裂症的终身患病率大概为3.8%。~8.4%。，美国的研究显示，终身患病率高达13%。，每年新发病例，及年发病率大概为0.22%。。一旦患精神分裂症，患者需要终身不间断的服用抗精神分裂症药物。抗精神分裂症药物自20世纪50年代开发出氯丙嗪为代表的中枢D2受体阻断剂后，广泛应用于临床治疗各种精神病。但多年的临床实践证明典型的抗精神病药物具有明显的局限性，具体表现在:(1)不是对所有的精神病患者都能够起到有效的治疗效果；(2)不能全面治疗病态的所有症状，仅对阳性症状效果好，对核心的阴性症状作用微小；(3)不良反应相对来说比较大；(4)患者用药的依从性不好，常常漏服或拒服。因此，该药物领域一直致力于如何提高抗精神病药的疗效，降低锥体外系副作用等不良反应，减少给药次数，提高患者的顺应性。
[0003]在提高药物疗效、降低副作用方面，出现了能同时选择性拮抗5~羟色胺(5~HT2)受体和多巴胺(DA)受体的新一代非典型抗精神病药物，其临床疗效好，同时副作用低，已逐渐成为精神病治疗领域的一线药物。伊潘立酮(iloperidone)是新一代的非典型抗精神病药物之一，为哌啶基苯唑衍生物，且由美国Vanda Phama公司研发，2009年5月获得FDA批准在美国上市，是一种具有独特性质的选择性单胺拮抗剂，其与5~HT2和D2受体有较高的亲和力，对多巴胺D3受体也有很高的亲和力，对Q1~肾上腺素受体、多巴胺D4受体、5~HT6和5~HT7受体也有适当的亲和力，对5~HTia、多巴胺D1和H1~组胺受体有较低的亲和力，对胆碱M受体和N~甲基~D~天冬氨酸(NMDA)受体几乎没有亲和力。因此，伊潘立酮对精神分裂症的阳性症状(如幻觉、妄想、思维紊乱、敌视、怀疑、行为怪异)和阴性症状(反应迟钝、情感和语言平淡、回避社交以及缺乏注意力)均有良好的疗效，同时还可以减轻与精神分裂症有关的情感症状(如:抑郁、负罪感、焦虑)。且维体外系不良反应(EPS)发生率明显低于典型的抗精神病药，患者对该药的耐受性较好。
[0004]目前批准上市的伊潘立酮给药剂型只有口服片剂(Img/片、2mg /片、4mg /片、6mg /片、8mg /片、IOmg /片、12mg /片)，患者需每天定时服药,对于多数精神病患者而言，能够按时有规律的服药较为困难，因此在治疗过程中，依从性低，经常漏服拒服药物甚至中断治疗，导致病患者病情恶化或再入院，加重患者和家人的精神负担乃至经济负担。
[0005]CN101912367 A公开了一种伊潘立酮缓释微球，包含伊潘立酮和生物可降解、生物可相容的聚合物的经肌内或皮下注射施用的贮库制剂，其中所述的贮库制剂是微粒的形式，其中所述的聚合物是丙交酯~乙交酯共聚物，其中伊潘立酮的量为50至80的重量百分比，并且其中制剂在经肌内或皮下注射施用后在2至6周内提供了有效治疗疾病的伊潘立酮，其中的聚合物为多元醇的丙交酯~乙交酯共聚物，其中丙交酯和乙交酯的摩尔比为40/60至60/40。经研究发现，CN101912367 A所载明技术方案虽然药物投料量占60~80%，微球外形不规则，颗粒均匀性差，造成释放不均一，微球外形规则程度是影响微球质量的至关重要的关键因素，微球的不规则性是影响临床疗效和安全性的重要因素，且现有技术药物持续释放保持2周。
[0006] 为解决上述伊潘立酮制剂，尤其是伊潘立酮缓释微球存在的不足，本发明人经过大量的研究，发明了伊潘立酮PLGA注射用缓释微球，以改善伊潘立酮上述制剂的不足。本发明的注射用伊潘立酮微球采用生物可降解高分子材料包裹药物制成注射用微球制剂给药后，药物随高分子骨架材料的降解缓慢释放，可达到长效目的，可以在4周以上或几个月内以一定速率释放药物。体内可维持有效血药浓度，因而可以提高患者依从性，增强疗效。将伊潘立酮制备为注射用缓释微球制剂，可大幅度减少给药次数，方便患者，提高患者顺应性，提高抗精神病药伊潘立酮的治疗效果。
【发明内容】
[0007]本发明的目的在于提供一种注射用伊潘立酮缓释微球，该微球药物包封率和载药量高，外形规则、圆整，均匀性好，体外持续稳定释放达到4周以上，且释放均一、稳定，可较长时间维持有效血药浓度，提高患者依从性，增强疗效。
[0008]为实现本发明的目的，提供了如下实施方案。
[0009]在任一实施方案中，本发明的注射用伊潘立酮缓释微球，主要由伊潘立酮和生物可降解的药用高分子材料PLGA (乳酸-羟基乙酸共聚物)组成，其中，所述PLGA的乳酸和羟基乙酸的摩尔比为75~50:25~50，伊潘立酮与PLGA投料重量比(药脂比)为1:1~10，伊潘立酮占微球总重量的3.5~15.5%。
[0010]上述本发明的注射用伊潘立酮缓释微球，所述的PLGA的分子量为20000~40000
道尔顿。
[0011]上述本发明的注射用伊潘立酮缓释微球，所述PLGA的乳酸和羟基乙酸摩尔比为75:25 或 50:50o
[0012]上述本发明的注射用伊潘立酮缓释微球，所述伊潘立酮与PLGA投料重量比(药脂比)为1:1~10，优选1:3~5 ;伊潘立酮占微球总重量的3.5~15.5%，优选10~14%。
[0013]上述的本发明的注射用伊潘立酮缓释微球，所述微球是采用0/W (油/水)乳化和溶剂挥发法制备而得，所得微球的粒径为I~100 μ m，优选10~100 μ m。
[0014]本发明还提供了一种制备注射用伊潘立酮缓释微球的方法，包括以下步骤:
(1)将伊潘立酮和PLGA溶于有机溶剂中形成油相；
(2)将步骤(1)得到的油相注入到含有聚乙烯醇的水相溶液中，高速搅拌充分乳化，形成0/W型乳液；
(3)将步骤(2)的水相稀释一倍，继续低速搅拌至挥发完有机溶剂固化微球，离心收集微球，并用纯化水洗涤3次后真空冷冻干燥，即得伊潘立酮微球。
[0015]上述本发明的方法，所述步骤(1)的有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇和乙腈中的一种或多种，优选二氯甲烷；在步骤(2)中，所述含聚乙烯醇的水相溶液，其聚乙烯醇的浓度为0.5%~3%，优选为0.5%~1%，油相和水相的体积比为1:20~1:50，所述乳化，其剪切速率为 10000 rpm ~19000rpm,优选 10000 rpm ~13000rpm。[0016]本发明的注射用伊潘立酮缓释微球的有益效果如下:
由于本发明采用乳酸和羟基乙酸的比例为75~50:25~50的PLGA，伊潘立酮与PLGA投料重量比(药脂比)为1:1~10，优选为1:3~5，制备成注射用伊潘立酮微球制剂，该微球药物包封率高，载药量大，外形规则，微球表面光滑圆整，均匀性好，药物可随高分子骨架材料的降解缓慢释放，在体内可一个月或几个月内以一定速率缓慢的释放药物，其释放平稳，突释效应较少，因而可大幅度减少给药次数，方便患者，提高患者顺应性，提高抗精神病药伊潘立酮的治疗效果。本发明的注射用伊潘立酮微球制剂可以I个月、几个月注射一次。
【专利附图】
【附图说明】
[0017]图1为实施例16伊潘立酮~PLGA缓释微球的电镜图(X 2000)。
[0018]图2为实施例16伊潘立酮~PLGA缓释微球的体外释放曲线。
[0019]图3为实施例19伊潘立酮~PLGA缓释微球的体外释放曲线。
[0020]
【具体实施方式】
[0021]以下实施例用于进一步说明和理解对本发明的实质，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
[0022]实施例1
称取200.2ImgPLGA (50 / 50，分子量32000)，20.16mg伊潘立酮，加入5mL 二氯甲烷中搅拌溶解的澄清溶液，形成油相(0)，将油相快速滴加到75mL含有1%的PVA水相(W)中，于10000 rpm高速搅拌乳化90s，形成O / W型乳液，后用纯化水将水相稀释一倍，将获得的O / W型乳液置于磁力搅拌器上以500rpm搅拌6小时挥发除去有机溶剂固化微球,离心收集微球，并用纯化水洗涤3次后真空冷冻干燥，即得伊潘立酮微球。载药量为7.61%，包封率为 83.18%。
[0023]实施例2-7
其处方和工艺条件见表1。
[0024]表1实施例2~?的处方和工艺条件
【权利要求】
1.一种伊潘立酮缓释微球，主要由伊潘立酮和生物可降解的药用高分子材料PLGA组成，其中，所述PLGA的乳酸和羟基乙酸的比例为75~50:25~50，伊潘立酮与PLGA的投料重量比为1:1~10，伊潘立酮占微球总重量的3.5~15.5%。
2.根据权利要求1所述的缓释微球，所述的PLGA的乳酸和羟基乙酸摩尔比例为75:25或 50:50o
3.根据权利要求1或2所述的缓释微球，所述的PLGA的分子量为20000~40000道尔顿。
4.根据权利要求1所述的缓释微球，所述伊潘立酮与PLGA的投料重量比为1:1~10，优选为1:3~5。
5.根据权利要求1所述的缓释微球，所述缓释微球是采用0/W乳化一溶剂挥发法制备而得。
6.根据权利要求1所述的缓释微球，所述微球的粒径为I~100μ m。
7.一种制备权利要求1的缓释微球的方法，包括以下步骤: (1)将伊潘立酮和PLGA溶于有机溶剂中形成油相； (2)将步骤(1)得到的油相注入到含有聚乙烯醇的水相溶液中，高速搅拌充分乳化，形成0/W型乳液； (3)将步骤(2)的水相稀释一倍，继续低速搅拌至挥发完有机溶剂固化微球，离心收集微球，并用纯化水洗涤3次后真空冷冻干燥，即得伊潘立酮缓释微球。
8.根据权利要求7所述的方法，所述步骤(1)的有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇和乙腈中的一种或多种。
9.根据权利要求7所述的方法，所述步骤(2)中的含聚乙烯醇的水相溶液，其聚乙烯醇的浓度为0.5%~3%。
10.根据权利要求7所述的方法，步骤2)中的油相和水相的体积比为1:20~1:50。
11.根据权利要求7所述的方法，步骤(2)中的乳化，其剪切速率为10000rpm~19000rpmo
【文档编号】A61K31/454GK103599074SQ201310606222
【公开日】2014年2月26日 申请日期:2013年11月26日 优先权日:2013年11月26日
【发明者】张涛, 张雁翎, 林丽, 邓杰 申请人:重庆医药工业研究院有限责任公司