一种水溶性人工牛黄组合物及其制备方法与应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种水溶性人工牛黄组合物及其制备方法，其主要采用以下原料制备得到：人工牛黄主药混合物、固体聚乙二醇、环糊精和水溶性辅料，其中所述人工牛黄主药混合物能够提供现有技术中人工牛黄所具有的药效，所述固体聚乙二醇与所述人工牛黄主药混合物能形成稳定的分散体以保护其药效的稳定性，之后采用环糊精用于包合上述分散体以形成人工牛黄主药混合物的包合物，最后还添加了所述水溶性辅料代替现有人工牛黄中的不溶性辅料组分，从而本发明所述水溶性人工牛黄组合物在保留人工牛黄原始药效的基础上，不仅提升其服用口感，而且大幅度增加了其水溶性和稳定性。
【专利说明】一种水溶性人工牛黄组合物及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种水溶性人工牛黄组合物及其制备方法与应用，属于中药制剂【技术领域】。
【背景技术】
[0002]牛黄，为牛科动物牛(Bos taurus domesticus Gmelin)干燥的胆结石。中医学认为牛黄气清香，味微苦而后甜，性凉。可用于解热、解毒、定惊。内服治高热神志昏迷、癫狂、小儿惊风、抽搐等症。外用治咽喉肿痛、口疮痈肿、疗毒症。由于天然牛黄很珍贵，国际上的价格要高于黄金，现在大部分使用的是人工牛黄。现有技术中的人工牛黄通常由牛胆粉、胆酸、猪去氧胆酸、牛磺酸、胆红素、胆固醇、微量组分等混合后加工制成。药理学研究证明，人工牛黄的药理作用与天然牛黄相似，同样具有清心、豁痰、开鸾、凉肝、息风、解毒作用，临床上用于热病神昏、中风痰迷、惊痫抽搐、癫痫发狂、咽喉肿痛、口舌生疮、痈肿疔疮等。[0003]然而，由于上述人工牛黄含有的组分中大多属于难溶性物质，从而在一定程度上限制了药物的生物利用度；再者，上述人工牛黄中含有的牛胆粉由于具有膻、腥臭和苦味，因而使得消费者在服用含有牛胆粉的人工牛黄制成的制剂时，常会导致出现恶心、呕吐等不良反应，儿童和婴幼儿更难以忍受。此外，上述人工牛黄中含有的胆红素是评价人工牛黄性能优劣的重要指标，2010版的中国药典中规定人工牛黄中胆红素含量不得少于0.63%。胆红素是从胆汁中提取制得的一种胆色素，为橙色至红棕色的结晶性粉末，然而其在光、湿、热的环境中均呈现不稳定，进而影响人工牛黄的稳定性和药效。由此可见，如何提高人工牛黄的水溶性、服用口感及其稳定性具有重要的现实意义。
[0004]现有技术中已经公开采用P -环糊精对人工牛黄进行包合的方法，虽然在一定程度上可以改善人工牛黄的不良嗅味，使其服用口感得以改良，然而，上述采用现有技术方法制备得到的人工牛黄包合物的水溶性较低，并且数据表明，现有技术方法制得的人工牛黄包合物中的胆红素仅为原料样品中胆红素含量的一半左右，进而在严重影响人工牛黄生物利用度的同时也造成物料的极大浪费。
【发明内容】
[0005]本发明所要解决的技术问题是现有技术中采用(6-环糊精对人工牛黄进行包合时，得到该人工牛黄包合物的水溶性较低，从而提供一种口感好、稳定性强的水溶性人工牛黄组合物及其制备方法。
[0006]为解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案实现的:
[0007]本发明提供一种水溶性人工牛黄组合物，其采用如下原料组分制备得到:
[0008]牛胆粉5-8重量份，牛磺酸2-5重量份，胆红素0.5-1重量份，胆固醇1_3重量份，胆酸10-15重量份，猪去氧胆酸13-18重量份，无机盐2-7重量份，硫酸镁1-3重量份，硫酸亚铁0.2-0.8重量份,磷酸三钙1-5重量份，固体聚乙二醇10-30重量份,环糊精30-50重量份以及水溶性辅料10-30重量份。[0009]所述水溶性人工牛黄组合物，其采用如下原料组分制备得到:
[0010]牛胆粉5重量份，牛磺酸2重量份，胆红素0.5重量份，胆固醇I重量份，胆酸10重量份，猪去氧胆酸13重量份，无机盐2重量份，硫酸镁I重量份，硫酸亚铁0.2重量份，磷酸三钙I重量份，固体聚乙二醇25重量份,环糊精45重量份以及水溶性辅料25重量份。
[0011]其中，所述牛胆粉、牛磺酸、胆红素、胆固醇、胆酸、猪去氧胆酸、无机盐、硫酸镁、硫酸亚铁和磷酸三钙用于作为所述水溶性人工牛黄组合物的主药混合物以提供现有技术中使用的人工牛黄具有的所有药效。
[0012]所述水溶性辅料为甘露醇、乳糖、麦芽糊精中的一种或几种的混合物。
[0013]所述固体聚乙二醇为聚乙二醇4000和/或聚乙二醇6000。
[0014]所述环糊精为a -环糊精、羟丙级-0 -环糊精或Y -环糊精中的一种或几种的混合物。
[0015]进一步，本发明还提供所述的水溶性人工牛黄组合物的制备方法，其包括如下步骤:
[0016](I)根据选定的重量份数取所述牛胆粉、牛磺酸、胆红素、胆固醇、胆酸、猪去氧胆酸、无机盐、硫酸镁、硫酸亚铁、磷酸三钙，分别粉碎为粉体后混合或者混合后粉碎为粉体；
[0017](2)取选定重量份 的所述固体聚乙二醇，加热使其融化，之后加入步骤(1)中得到的所述粉体并混合均匀，经冷却、粉碎形成细粉；
[0018](3)取选定重量份的环糊精与步骤(2)得到的所述细粉混合后进行球磨0.5-2小时，并加入选定重量份的所述水溶性辅料并继续进行球磨1-3小时，粉碎，即得。
[0019]所述步骤(1)中，所述粉碎后粉体的粒径为0.l-100nm。所述步骤(2)中，所述固体聚乙二醇的加热温度为60-70°C。
[0020]所述步骤(2)中，所述粉碎后细粉的粒径为80-100目。所述水溶性人工牛黄组合物代替人工牛黄用于制备药物的用途。
[0021]本发明的上述技术方案相比现有技术具有以下优点:
[0022](I)本发明所述的水溶性人工牛黄组合物，其主要采用以下原料制备得到:人工牛黄主药混合物、固体聚乙二醇、环糊精和水溶性辅料，其中所述人工牛黄主药混合物能够提供现有技术中使用的人工牛黄具有的所有药效，所述固体聚乙二醇用于与所述人工牛黄主药混合物形成稳定的分散体以保护其药效的稳定性，之后采用所述环糊精对上述分散体进行包合以形成人工牛黄主药混合物的包合物，从而在有效掩盖所述人工牛黄主药混合物固有的腥臭味同时也使其水溶性得以提升，最后还添加了所述水溶性辅料代替现有技术人工牛黄中本身含有的不溶性辅料组分，进一步提高药物组合物的水溶性，较之现有技术中采用本身含有不溶性辅料的人工牛黄直接用于P -环糊精的包合时，最终形成的人工牛黄包合物的水溶性较低，本发明所述的水溶性人工牛黄组合物，作为一种新型人工牛黄的药物组合物，在保留现有人工牛黄的主药混合物组分的基础上，先采用所述聚乙二醇与之形成稳定的分散体，再采用所述环糊精对上述分散体进行包合，最后还添加了所述水溶性辅料代替现有技术人工牛黄中原始含有的不溶性辅料组分，从而在保留人工牛黄原始药效的基础上，不仅提升其服用口感，而且大幅度增加了其水溶性和稳定性。此外，实践表明，本发明所述的水溶性人工牛黄组合物可直接用于投料制成口服液型的液体药剂，极大地提高了人工牛黄的生物利用度。[0023](2)本发明所述的水溶性人工牛黄组合物的制备方法，通过先将所述人工牛黄主药混合物的各种组分分散于融化的聚乙二醇中形成分散体，以有效保护人工牛黄主药混合物的药效稳定性，并能在一定程度上提高其水溶性，之后再加入所述环糊精进行包合以形成分散性和水溶性都较好的人工牛黄包合物，最后再添加所述水溶性辅料组分，从而最终制备得到的所述水溶性人工牛黄组合物，其在有效保护主药混合物的药效稳定的同时还大幅度提升了该药物组合物的水溶性和稳定性，进而提高了人工牛黄的生物利用度。
[0024]实验例
[0025]下述实验例证明本发明所述方案的技术效果
[0026]将下述实施例1-5中采用本发明方法制得的水溶性人工牛黄组合物依次编号为A-E，将下述对比例1-2中采用现有技术或其他方法制得的人工牛黄包合物样品依次编号为F、G，之后将样品A-G依次进行以下几个方面的实验比较。
[0027]实验例I药物成分含量变化比较
[0028]分别测定样品A-G中胆红素和胆酸含量，并且由于已知配制样品时胆红素和胆酸各自的用量，从而计算上述两种药物成分的损失率。
[0029]1.1高效液相色谱法测定胆红素:
[0030](I)色谱条件与系统适用性试验:以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以体积分数比80:10:10的甲醇-四 氢呋喃-0.5%醋酸溶液为流动相；检测波长为450nm。理论板数按胆红素峰计算应不低于2000。
[0031](2)配制对照品溶液:精密称取胆红素对照品适量，加二氯甲烷制成每毫升含IOug胆红素对照品的溶液，待用；
[0032](3)配制供试品溶液:取样品粉末80mg，精密称定，置具塞的锥形瓶中，精密加入二甲基亚砜50ml，密塞，称定重量，超声5min，放冷，再称定重量，用二甲基亚砜补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
[0033](4)测定:分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10 yl，注入液相色谱仪，测定，即得。
[0034]1.2高效液相色谱法测定胆酸
[0035](I)色谱条件与系统适用性试验:以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-1%冰醋酸75:25为流动相；用蒸发光散射检测器检测。理论板数按胆酸峰计算应不低于5000 ；
[0036](2)对照品溶液的制备:精密称取胆酸对照品适量，加甲醇制成每毫升含0.2mg胆酸对照品的溶液，即得；
[0037](3)供试品溶液的制备:本品研细后，取粉末0.lg，精密称定，置具塞的锥形瓶中，精密加入二甲基亚砜50ml，密塞，称定重量，超声5min，放冷，用二甲基亚砜补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得；
[0038](4)测定:分别精密吸取对照品溶液10iil、20ia，供试品溶液lOiU，分别注入液相色谱仪，测定，以外标两点法对数方程计算，即得。
[0039]上述两种药物成分的损失率采用下面公式计算，结果如表1所示:
[0040]
【权利要求】
1.一种水溶性人工牛黄组合物，其特征在于，采用如下原料组分制备得到: 牛胆粉5-8重量份，牛磺酸2-5重量份，胆红素0.5-1重量份，胆固醇1-3重量份，胆酸10-15重量份，猪去氧胆酸13-18重量份，无机盐2-7重量份，硫酸镁1-3重量份，硫酸亚铁0.2-0.8重量份,磷酸三钙1-5重量份，固体聚乙二醇10-30重量份,环糊精30-50重量份以及水溶性辅料10-30重量份。
2.根据权利要求1所述的水溶性人工牛黄组合物，其特征在于，其采用如下原料组分制备得到: 牛胆粉5重量份，牛磺酸2重量份，胆红素0.5重量份，胆固醇I重量份，胆酸10重量份，猪去氧胆酸13重量份，无机盐2重量份，硫酸镁I重量份，硫酸亚铁0.2重量份，磷酸三钙I重量份，固体聚乙二醇25重量份,环糊精45重量份以及水溶性辅料25重量份。
3.根据权利要求1或2所述的水溶性人工牛黄组合物，其特征在于，所述水溶性辅料为甘露醇、乳糖、麦芽糊精中的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1-3任一所述的水溶性人工牛黄组合物，其特征在于，所述固体聚乙二醇为聚乙二醇4000和/或聚乙二醇6000。
5.根据权利要求1-4任一所述的水溶性人工牛黄组合物，其特征在于，所述环糊精为a -环糊精、羟丙级-P -环糊精或Y-环糊精中的一种或几种的混合物。
6.一种制备权利要求1-5任一所述的水溶性人工牛黄组合物的方法，其包括如下步骤: (1)根据选定的重量份数取所述牛胆粉、牛磺酸、胆红素、胆固醇、胆酸、猪去氧胆酸、无机盐、硫酸镁、硫酸亚铁、磷酸三钙，分别粉碎为粉体后混合或者混合后粉碎为粉体； (2)取选定重量份的所述固体聚乙二醇，加热使其融化，之后加入步骤(1)中得到的所述粉体并混合均匀，经冷却、粉碎形成细粉； (3)取选定重量份的环糊精与步骤(2)得到的所述细粉混合后进行球磨0.5-2小时，并加入选定重量份的所述水溶性辅料并继续进行球磨1-3小时，粉碎，即得。
7.根据权利要求6所述的水溶性人工牛黄组合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(I)中，所述粉碎后粉体的粒径为0.l-100nm。
8.根据权利要求6或7所述的水溶性人工牛黄组合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述固体聚乙二醇的加热温度为60-70°C。
9.根据权利要求6-8任一所述的水溶性人工牛黄组合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述粉碎后细粉的粒径为80-100目。
10.权利要求1-5任一所述的水溶性人工牛黄组合物或权利要求6-9任一所述制备方法制备得到的水溶性人工牛黄组合物代替人工牛黄用于制备药物的用途。
【文档编号】A61K47/36GK103610696SQ201310628647
【公开日】2014年3月5日 申请日期:2013年11月29日 优先权日:2013年11月29日
【发明者】马文俊, 魏永义, 王海苹, 赵延霞, 王京凯 申请人:山东阿如拉药物研究开发有限公司