N-(2，3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(4-甲基苯基)胍类衍生物及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种新颖的N-(2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-(4-甲基苯基)胍类衍生物及其制备方法，以及其药学上可接受的盐，还涉及以该化合物为活性成分的药物组合物，作为抗真菌剂，对临床上常见的致病真菌有较强的杀灭作用，并有望克服目前临床上广泛使用的唑类抗真菌药的毒副作用大、易产生耐药性等缺陷。它的结构式如式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐。
【专利说明】N-(2，3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N' -(4-甲基苯基)胍类衍生物及其应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药【技术领域】，确切地说它是具有抗真菌活性的N-(2，3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)_N' -(4-甲基苯基)胍类衍生物物及其药学上可接受的盐。
【背景技术】
[0002]真菌病是多发、难治的病症。近年来，由于临床上抗生素、激素、免疫抑制剂等药物的大量使用；导管、插管、器官移植等大型手术的普遍开展，使真菌感染，尤其是深部真菌的感染日趋严重，但目前临床上用于治疗真菌病的药物却十分匮乏。唑类抗真菌药物仍是首选，这类抗真菌药虽然有一定疗效，但因其毒副作用明显，且对深部真菌的感染疗效较差，使其临床应用受到限制。因此，研发高效、低毒和具有新的作用机制的抗真菌药物仍是一项十分有意义的工作。
[0003]苯并噻喃-4-酮(即硫色满酮)衍生物是我们科研小组前期工作中发现的一类具有抗真菌活性的化合物，体外初步抑菌实验结果表明它们对供试真菌表现出较强的抑制活性，特别是当苯环的C-6位为Cl或F取代和C-8位为-CH3取代的硫色满酮类化合物有较好的抗菌活性，尤其是对深部真菌的活性均高于对照药，其急性毒性试验表明该类化合物毒性极小或无毒，Ames实验结果呈阴性，表明该类化合物有进一步研究开发价值。有关阶段性成果已经获得中国发明专利(CN1147514)。
[0004]有关研究成果表明:胍基化合物中得胍基团是有效的活性基团，可以与生物体中得基团或元素相互作用，破坏其正常的物质和能量。其中长链的烷基单胍和多胍、芳基胍、酰基胍等很多对微生物(包括细菌、真菌、病毒等)有杀死或抑制作用，具有广泛的生物活性。
[0005]本发明人对N-(2，3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N' _(4_甲基苯基)胍类化合物进行了系统、广泛的研究，对其结构中的多个位点进行修饰和改造，合成了一系列结构新颖的N-(2，3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N' -(4-甲基苯基)胍类衍生物，并采用
二倍浓度稀释法对其体外抗真菌活性进行了测试。该N-(2，3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N' -(4-甲基苯基)胍类衍生物目前未见相关报道。
【发明内容】
[0006]本发明的目的是提供一种新颖的N-(2，3- 二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N' -(4-甲基苯基)胍类衍生物及其制备方法，以及其药学上可接受的盐，还涉及以该化合物为活性成分的药物组合物，作为抗真菌剂，对临床上常见的致病真菌有较强的杀灭作用，并有望克服目前临床上广泛使用的唑类抗真菌药的毒副作用大、易产生耐药性等缺陷。它的结构式如式I化合物及其药学上可接受的盐。
[0007]
【权利要求】
1.式(I)的#-(2，3-二氢苯并[幻噻喃-4-亚氨基)-V-(4-甲基苯基)胍衍生物或其盐:
2.如权利要求1所述的N-(2，3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N’ -(4-甲基苯基)胍衍生物或其盐，其中: Rl, R2，R3，R4= H原子，卤素原子，羟基，氰基，硝基，三氟甲基，C1-C4烷基，C1-C4的烷氧基。
3.如权利要求1或2所述的N-(2，3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N’ -(4-甲基苯基)胍衍生物或其盐，其中:
Rl, R2, R3, R4=H, F，Cl, Br, CH3。
4.如权利要求1或2或3所述的N-(2，3- 二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N’ - (4-甲基苯基)胍衍生物或其盐， 其中: R6=H, C1-C4 烷基，-CH2Y-，其中 Y=N, N- 二甲氨基。
5.如权利要求1-4任何一项所述的N-(2，3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N’-(4-甲基苯基)胍衍生物或其盐，其中:R7=苯基，4-甲基苯基，3-甲基苯基，2-甲基苯基，4-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，2-甲氧基苯基，2.3- 二甲基苯基，3，4- 二甲基苯基，2，4- 二甲基苯基，4-溴苯基，3-溴苯基，2-溴苯基，4-氯苯基，3-氯苯基，2-氯苯基，4-氟苯基，3-氟苯基，2-氟苯基，4-三氟甲基苯基，3-三氟甲基苯基，2-三氟甲基苯基，3，4- 二氟苯基，3，4- 二氯苯基，4-甲基哌嗪基，4-吗琳基，乙基，1-丙基，1_ 丁基，1_戍基，苄基。
6.权利要I所述的N-(2，3- 二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N’ -(4-甲基苯基)胍衍生物或其盐，选自: N- (6-氟-2，3- 二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N’ -苯基)胍，N- (6-氟-2，3- 二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N’ -(4-甲基苯基)胍，N-(6-氟-2，3- 二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N’-(3-甲基苯基)胍，N-(6-氟-2，3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N’-(2-甲基苯基)胍，^(6-氟-2，3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N’-(4-甲氧基苯基)胍，N- (6-氟-2，3- 二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N’ - (3-甲氧基苯基)胍，N- (6-氟-2，3- 二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N’-(2-甲氧基苯基)胍，N-(6-氟-2，3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N’-(2.3-二甲基苯基)胍，N-(6-氟-2，3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N’-(3，4-二甲基苯基)胍，N-(6-氟-2，3-二氢苯并[b]噻喃_4_亚氨基)_N’-(2，4-二甲基苯基)胍，N- (6-氟_2，3- 二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N’ - (4-溴苯基)胍，N- (6-氟-2，3- 二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N’ - (3-溴苯基)胍，N- (6-氟-2，3- 二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N’ - (2-溴苯基)胍，N- (6-氟-2，3- 二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N’ - (4-氯苯基)胍,N- (6-氟-2，3- 二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N’ - (3-氯苯基)狐，N- (6-氟-2，3- 二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N’ - (2-氯苯基)狐,N- (6-氟-2，3- 二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N’ - (4-氟苯基)胍，N- (6-氟-2，3- 二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N’ - (3-氟苯基)胍，N- (6-氟-2，3- 二氢苯并[b]噻喃_4_亚氨基)-N’ - (2-氟苯基)胍，N-(6-氟-2，3- 二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)_N’ -(4-三氟甲基苯基)胍，N-(6-氟-2，3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N’ -(3-三氟甲基苯基)胍，N-(6-氟-2，3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N’-(2-三氟甲基苯基)胍，N-(6-氟-2，3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N’ -(3，4- 二氟苯基)胍，N-(6-氟-2，3- 二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N’-(3，4-二氯苯基)胍，N-(6-氟-2，3-二氢苯并[b]噻喃_4_亚氨基)-N’-(4-甲基哌嗪基)胍，N- (6-氟-2，3- 二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N’ -乙基)胍，N- (6-氟-2，3- 二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N’ - (1-丙基)胍，N-(6-氟-2，3- 二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N’-(1-丁基)胍，N-(6-氟-2，3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N’-(1-戊基)狐，N- (6-氟-2，3- 二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N’ -苄基狐，N- (6-氯-2，3- 二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N’-苯基)胍，N-(6-氯-2，3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N’-(4-甲基苯基)胍，N-(6-氯-2，3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N’-(4-甲氧基苯基)胍，N-(6-氯-2，3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N’-(3，4-二甲基苯基)胍，，^(6-氯-2，3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N’-(4-溴苯基)胍，^(6-氯-2，3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N’-(3-溴苯基)胍，N-(6-, ^(6-氯-2，3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N’-(4-氯苯基)胍，N-(6-氯-2，3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N’-(3-氯苯基)胍，N-(6-氯-2，3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N’-(1-丁基)胍，N- (6-氯-2，3- 二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N’ - (1-癸基)胍，N- (6-氯-2，3- 二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)_N’ -苄基胍，N-(6-溴-2，3- 二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N’-(4-甲基苯基)胍，N-(6-溴-2，3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N’-(4-甲氧基苯基)胍，N-(6-溴-2，3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N’-(3，4-二甲基苯基)胍，N-(6-溴-2，3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N’-苄基胍，N-(6-甲基_2，3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N’ -(4-甲基苯基)胍，N-(6-甲基-2，3- 二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N’-(4-溴苯基)胍，N-(6-甲基-2，3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N’-(3-溴苯基)胍，N-(6-甲基-2，3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N’-(2-氯苯基)胍，N-(8-甲基-2，3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N’-(4-甲基苯基)胍，N-(8-甲基_2，3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N’-(3，4-二甲基苯基)胍，N-(8-甲基_2，3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N’-苄基胍，N-[6-氟-3-(N，N-二甲氨基)甲基_2，3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基]-N’-苯基)胍，N-[6-氟-3-(N，N-二甲氨基)甲基_2，3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基]-N’-(4-甲基苯基)胍，N-[6-氟-3-(N，N-二甲氨基)甲基-2，3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基]-N’ -苄基胍。
7.如权利要求1-6任何一项所述的衍生物或其盐，其特征在于，所述的盐是N-(2，3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N’ -(4-甲基苯基)胍衍生物的盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
8.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1-6任何一项所述的N-(2，3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)_N’ -(4-甲基苯基)胍衍生物或其盐作为活性成分。
9.如权利要求1所述的衍生物或其盐的制备方法，其特征在于，该衍生物的制备方法包括如下步骤: 将Rl、R2、R3、R4、R5、R6取代的硫色满酮类化合物(B-1)与R7取代的氨基氨基胍氢碘酸盐(B-1I)及催化量的酸性催化剂在醇类溶剂中，于O~100°C反应I~12小时，析出产物(I);所述的酸性催化剂为:盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、苯磺酸或苯甲酸；醇类溶剂优选C1-C4醇溶剂，
10.权利要求1-7任何一项所述的衍生物或其盐或权利要求8的药物组合物在制备治疗或预防真菌感染药物中的应用。
11.如权利要求10所述的应用，其特征在于，所述的真菌感染为手术后内脏或皮肤真菌感染。
【文档编号】A61P31/10GK103739589SQ201310637576
【公开日】2014年4月23日 申请日期:2013年11月29日 优先权日:2013年11月29日
【发明者】郭春, 苏昕, 梁振, 田野, 张卫军, 李传玲, 孙寰宇, 崔巧平, 韩雪, 徐从军, 焦恩强, 李硕 申请人:沈阳药科大学