一氧化氮供体型非甾体抗炎药β-环糊精或其衍生物包合物及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明提供一种一氧化氮供体型非甾体抗炎药β-环糊精或其衍生物包合物及其制备方法。所述一氧化氮供体型非甾体抗炎药β-环糊精或其衍生物包合物含有一氧化氮供体型非甾体抗炎药和β-环糊精或β-环糊精衍生物，一氧化氮供体型非甾体抗炎药与β-环糊精或β-环糊精衍生物的摩尔比为1：1～1:25。所述包合物的生物利用度高，稳定性好。本发明提供的包合物的制备方法实现了包合物与未包合原料药的完全分离，未包合原料药可实现完全回收，降低了成本。优选的制备方法包合率可达70%以上。
【专利说明】一氧化氮供体型非留体抗炎药β-环糊精或其衍生物包合物及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001]本发明属于医药【技术领域】，具体涉及一种一氧化氮供体型非留体抗炎药β-环糊精或其衍生物包合物及其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002]自从1903年S.Dentin首次从发酵液中成功得到β -环糊精(β _⑶)以来，研究人员在环糊精的制备、性质和应用等方面取得了巨大进展，特别是近二、三十年，环糊精及其衍生物在制药工业中的应用备受瞩目。药物环糊精包合物在提高药物溶解性、溶出速度、生物利用度等方面日益显示出独特的性质和应用价值。近年来，环糊精包合技术已成为制药工业中增强药物生物利用度的有效手段，国外已有众多药物环糊精包合物制剂成功上市。
[0003]β -环糊精(β -⑶)是最早被多个国家收入药典的口服药用辅料，其药物包合物制剂如:前列腺素β_⑶包合物，吡罗昔康β_⑶包合物等已在日本和欧洲成功上市。通过结构优化的β-CD衍生物，在增强药物水溶性、缓控释、靶向、透皮和粘膜给药系统中也得到了广泛的应用，并已成为药物辅料研究的新热点。其中磺丁基醚环糊精(SBE-β -⑶)和羟丙基-β -环糊精(ΗΡ-β -⑶)是较为重要的β -⑶衍生物，二者均具有水溶性大(>50g/100ml)、肾毒性低、溶血作用小、安全性高等特点，被认为是理想的注射用辅料。
[0004]一氧化氮供体型非留体抗炎药是非留体抗炎药发展的新方向，这类药物具有经典非甾体抗炎药与NO供体结 构。这类药物通过对环氧酶(COX)具有抑制作用而起效，同时在胃部粘膜释放低浓度的NO，低浓度的NO起到保护消化道黏膜，增加消化道黏膜毛细血管血流量，促进粘膜受损部位损伤修复的作用，从而降低传统非留体抗炎药抑制对环氧酶(COX)对消化道产生的损伤。
[0005]目前，处于临床前和临床研究阶段的一氧化氮供体型非甾体抗炎药较多，这些药物分子中多包括了 NO供体结构(硝酸酯结构和呋咱氮氧化物结构等)见图1和图2。由于这些极性较小的NO供体结构的存在，此类药物分子的水溶性差，生物利用度低，部分药物原料成油状，较难实现稳定的制剂生产，如已完成三期临床研究的萘普西诺(Naproxcinod)。
[0006]萘普西诺(NapiOxcinod)，化学名称为:(S)-2_(6_甲氧基_2_萘基)丙酸_4_硝基氧丁基酯，系法国NicOx公司开发的新型非留体抗炎药，为第一种环氧合酶抑制性一氧化氮供体(CINODs)的新型的骨关节炎缓解药物。萘普西诺的化学结构包括丁基硝酸酯结构，与传统药物比较，其作用机制独特，通过对环氧酶(COX)具有抑制作用而起效，同时在胃部粘膜释放低浓度的NO，起到保护胃肠粘膜的作用。萘普西诺无胃肠道不良反应和心血管方面的副作用，因此，该药被预测为重磅弹级药物，市场期待极高。萘普西诺在血液和肠道中可被水解为萘普生、硝酸盐和其他代谢产物，由于硝酸酯结构的存在，萘普西诺药物分子脂溶性强，水溶性差，原料药呈油状，存在生物利用率低，稳定性差，制剂困难等诸多问题。国外文献报道，萘普西诺口服制剂采用一种或多种辅料与油状原料药通过长时间搅拌，形成物理混合物的方法制得。此方法虽成功将萘普西诺原料药固体粉末化，但生产过程很难保证产品质量均一化，也无法从根本上改善该药的生物利用度。
[0007]目前，现有技术中环糊精包合物的制备方法一般为饱和水溶液法和研磨法。利用上述两种方法，虽然能够对一氧化氮供体型非留体抗炎药物进行环糊精包合，但是存在一些技术难题。首先，一氧化氮供体型非留体抗炎药物为难溶于水的固体或油状液体，上述两种方法，在分离前，制备的包合物以固体形式与未包合的一氧化氮供体型非留体抗炎药共同存在于包合体系中，油状或固体的未包合药物与包合物固体极易发生沾粘，分离困难，更谈不上回收再利用，因此无法实现规模化生产。第二，未包合的药物与包合物沾粘，不易彻底分离，造成包合物均匀度下降，进而影响制剂时的投料准确性，导致成药性差、制剂稳定性差、固体制剂溶出度差等问题。第三，使用上述两种现有技术，包封率低；为提高一氧化氮供体型非留体抗炎药包封率，需要大幅增加环糊精使用量。但这样做会降低包合物载药量。初步的实验结果表明:利用上述现有方法对一氧化氮供体型非留体抗炎药进行包合，包合率<20%，载药量< 1.0%。过低的载药量不适于制剂生产。因为:载药量过低导致制剂中包合物的用量增加，增高了成本；过低的载药量也使单位制剂的质量或体积过大，造成使用不便，降低了患者的顺应性。
【发明内容】
[0008]为了克服现有技术的缺陷，本发明提供一氧化氮供体型非留体抗炎药环糊精或其衍生物包合物及其制备方法和用途。采用β_环糊精或其衍生物对一氧化氮供体型非甾体抗炎药进行包合，增加此类药物生物利用度，特别能够使油状一氧化氮供体型非甾体抗炎药原料药固体化。与原料药与制剂辅料形成的物理混合物比较，本发明所述包合物稳定性更好，水溶性强，生物利用度高，更适合于药物制剂使用。
[0009]本发明的上述目的是采用以下技术方案来实现的。
[0010]一方面，本发明提供一种一氧化氮供体型非留体抗炎药β -环糊精或其衍生物包合物，其含有一氧化氮供体型非留体抗炎药和β_环糊精或β_环糊精衍生物，其中一氧化氮供体型非甾体抗炎药与β-环糊精或β-环糊精衍生物的摩尔比为1:1~1:25。
[0011]优选地，一氧化氮供体型非留体抗炎药与β-环糊精或β-环糊精衍生物的摩尔比为1:1~1:10。
[0012]优选地， 所述一氧化氮供体型非留体抗炎药β -环糊精或其衍生物包合物主客体分子比为1:2或1:1。
[0013]在前述一氧化氮供体型非留体抗炎药环糊精或其衍生物包合物中，所述一氧化氮供体型非留体抗炎药选自具有如下结构通式的化合物中的一种:
[0014]
【权利要求】
1.一氧化氮供体型非留体抗炎药β-环糊精或其衍生物包合物，其特征在于，含有一氧化氮供体型非留体抗炎药和β-环糊精或β-环糊精衍生物，一氧化氮供体型非留体抗炎药与β-环糊精或β-环糊精衍生物的摩尔比为1:1~1:25。
2.根据权利要求1所述的一氧化氮供体型非留体抗炎药β_环糊精或其衍生物包合物，其特征在于，所述一氧化氮供体型非留体抗炎药与所述β-环糊精或β-环糊精衍生物的摩尔比为1:1~1:10。
3.根据权利要求1或2所述的一氧化氮供体型非留体抗炎药β-环糊精或其衍生物包合物，其特征在于，所述一氧化氮供体型非留体抗炎药β_环糊精或其衍生物包合物主客体分子比为1:2或1:1。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的一氧化氮供体型非留体抗炎药β-环糊精或其衍生物包合物，其特征在于，所述一氧化氮供体型非留体抗炎药选自具有如下结构通式的化合物中的一种:
5.根据权利要求1至4中任一项所述的一氧化氮供体型非留体抗炎药β-环糊精或其衍生物包合物，其特征在于，所述一氧化氮供体型非留体抗炎药选自萘普西诺、2-(乙酰氧基)苯甲酸-3-(硝基氧甲基)苯酯、2-(乙酰氧基)苯甲酸-4-(硝基氧甲基)苯酯、2-(乙酰氧基)苯甲酸-2-(硝基氧甲基)苯酯或2-(乙酰氧基)苯甲酸-2- (2-硝基氧基乙氧基)乙酯；优选为萘普西诺。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的一氧化氮供体型非留体抗炎药β-环糊精或其衍生物包合物，其特征在于，所述β -环糊精衍生物选自羟丙基-β -环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、二羟基丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、羧甲基-β -环糊精；优选为羟丙基-β -环糊精或磺丁基醚-β -环糊精。
7.一种制备权利要求1至6中任一项所述的一氧化氮供体型非留体抗炎药β-环糊精或其衍生物包合物的方法，包括: 1.油状或固体的所述一氧化氮供体型非留体抗炎药先溶解于有机溶剂中，加入包合助齐?，剧烈搅拌、超声或研磨下，与β-环糊精或β-环糊精衍生物水溶液进行包合；或 I1.油状的所述一氧化氮供体型非留体抗炎药，加入包合助剂，剧烈搅拌、超声或研磨下，与β-环糊精或β-环糊精衍生物水溶液进行包合； 其中，所述包合助剂选自季胺类包合助剂、冠醚类包合助剂或聚乙二醇类包合助剂中的一种或几种； 所述有机溶剂选自与水不相混溶的有机溶剂或与水相混溶的有机溶剂。
8.根据权利要求7所述 的制备方法，其特征在于，所述季胺类包合助剂选自四丁基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵、苄基三乙基氯化铵或苄基三丁基氯化铵中的一种或几种，优选为四丁基溴化铵或苄基三乙基氯化铵； 所述冠醚类包合助剂选自通式为(_C2H40-)n的化合物，其中，η为1-6的自然数；优选为15-冠醚-5、18-冠醚-6、12-冠醚-4、二环己基18-冠醚-6或二苯并18-冠醚-6中的一种或几种； 所述聚乙二醇类包合助剂选自 PEG-400、PEG-600、PEG-1000、PEG-1500、PEG-4000 或PEG-6000中的一种或几种；优选为PEG-400和PEG-6000。
9.根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于，所述包合助剂使用量为所述一氧化氮供体型非甾体抗炎药质量的0.1%_10%，优选为0.1-5%。
10.根据权利要求7至9中任一所述的制备方法，其特征在于，所述与水不相混溶的有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、1，2- 二氯乙烷、甲苯、苯、石油醚、正己烷；优选为乙酸乙酯或二氯甲烷； 质量比:所述一氧化氮供体型非留体抗炎药:所述与水不相混溶的有机溶剂=1:1~1:65。
11.根据权利要求7至9中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述与水相混溶的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丙二醇、乙二醇和丙三醇；优选为乙醇、异丙醇和丙三醇； 质量比:所述一氧化氮供体型非留体抗炎药:所述与水相混溶的有机溶剂=1:2~1:10。
12.根据权利要求7至10中任一项所述的制备方法，其特征在于，具体包括如下步骤:(1)取油状或固体的所述一氧化氮供体型非留体抗炎药，加入I~65倍质量的与水不相混溶的有机溶剂使其溶解； (2)按照摩尔比取β-环糊精或环糊精衍生物，加入10~350倍摩尔量蒸馏水，加热搅拌至完全溶解； (3)将上述步骤I和2得到的两种溶液混合后加入所述一氧化氮供体型非留体抗炎药质量0.1%_10%，优选为0.1-5%的所述包合助剂，剧烈搅拌、超声或研磨10-60min ； (4)将步骤3得到的溶液静置，分液，有机相减压浓缩至干，得到未被包合的一氧化氮供体型非留体抗炎药； (5)将步骤4分离得到的水溶液用所述与水不相混溶的有机溶剂洗涤后冷冻干燥或喷雾干燥，即得一氧化氮供体型非留体抗炎药β-环糊精或其衍生物包合物。
13.根据权利要求7、8、9或11中任一项所述的制备方法，其特征在于，具体包括如下步骤: (1)取油状或固体的所述一氧化氮供体型非留体抗炎药，加入2~10倍质量的所述与水相混溶的有机溶剂，超声10~20min ； (2)按照摩尔比取β-环糊精或环糊精衍生物，加入20~100倍摩尔量的蒸馏水，使包合材料β-环糊精或β-环糊精衍生物完全溶解； (3)将步骤I和步骤2得到两种溶液混合，加入所述一氧化氮供体型非留体抗炎药质量0.1%_10%，优选为0.1-5%的包合助剂，剧烈搅拌、超声或研磨30min-2h，减压下蒸出所述与水相混溶的有机溶剂； (4)对油状的一氧化氮供体型非留体抗炎药，将步骤3剩余的溶液静置20~40min，直接分离并回收下层油状的未被包合的一氧化氮供体型非留体抗炎药；对固体的一氧化氮供体型非留体抗炎药，将步骤3剩余物的过滤，回收滤渣，即得固体的未被包合的一氧化氮供体型非留体抗炎药； (5)将步骤4分离得到的水溶液冷冻干燥或喷雾干燥处理，即得一氧化氮供体型非甾体抗炎药β_环糊精或其衍生物包合物。
14.根据权利要求7至9中任一项所述的制备方法，其特征在于，具体包括如下步骤: (1)取油状的所述一氧化氮供体型非留体抗炎药，加入I~25倍质量的蒸馏水和I~25倍摩尔量的β-环糊精或环糊精衍生物，再加入所述一氧化氮供体型非留体抗炎药质量0.1%_10%，优选为0.1-5%的包合助剂，剧烈搅拌、超声或研磨20min-2h ； (2)加入所述一氧化氮供体型非留体抗炎药10~350倍摩尔量的蒸馏水，搅拌10~30min，静置20~40min，分液，直接分离并回收下层未被包合的一氧化氮供体型非留体抗炎药；或者， 加入10~150倍质量的与水不相混溶的有机溶剂，搅拌10~30min，静置20~40min，分离有机相，有机相减压浓缩至干，得到未被包合的一氧化氮供体型非留体抗炎药； (3)将步骤2分离得到的水溶液冷冻干燥或喷雾干燥处理，即得一氧化氮供体型非甾体抗炎药β_环糊精或其衍生物包合物。
15.一种制备权利要求1至6中任一项所述的一氧化氮供体型非留体抗炎药β-环糊精或其衍生物包合物的方法，具体包括如下步骤: (I)取油状或固体的所述一氧化氮供体型非留体抗炎药，加入I~65倍质量的与水不相混溶的有机溶剂，使其溶解； (2)按照摩尔比取β-环糊精或β_环糊精衍生物，加入10~350倍摩尔量蒸馏水，加热搅拌至完全溶解； (3)将上述步骤I和2得到的两种溶液混合，剧烈搅拌、超声或研磨10-60min； (4)将步骤3得到的溶液静置，分液，有机相减压浓缩至干，得到未被包合的一氧化氮供体型非留体抗炎药； (5)将步骤4分离得到的水溶液用所述与水不相混溶的有机溶剂洗涤后，冷冻干燥或喷雾干燥，即得一氧化氮供体型非留体抗炎药环糊精或其衍生物包合物； 其中，所述与水不相混溶的有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、苯、石油醚、正己烷；优选为乙酸乙酯或二氯甲烷。
16.一种制备权利要求1至6中任一项所述的一氧化氮供体型非留体抗炎药β-环糊精或其衍生物包合物的方法，具体包括如下步骤: (1)取油状或固体的所述一氧化氮供体型非留体抗炎药，加入2~10倍质量的与水相混溶的有机溶剂，超声10~20min ； (2)按照摩尔比取β-环糊精或环糊精衍生物，加入20~100倍摩尔量的蒸馏水，使包合材料β-环糊精或β-环糊精衍生物完全溶解； (3)将步骤I和步骤2得到的两种溶液混合，剧烈搅拌、超声或研磨30min-2h，减压下蒸出所述与水相混溶的有机溶剂； (4)对油状的一 氧化氮供体型非留体抗炎药，将步骤3剩余的溶液静置20~40min，直接分离并回收下层油状的未被包合的一氧化氮供体型非留体抗炎药；对固体的一氧化氮供体型非留体抗炎药，将步骤3剩余物的过滤，回收滤渣，即得固体的未被包合的一氧化氮供体型非留体抗炎药； (5)将步骤4分离得到的水溶液冷冻干燥或喷雾干燥处理，即得一氧化氮供体型非甾体抗炎药β_环糊精或其衍生物包合物； 其中，所述与水混溶的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丙二醇、乙二醇和丙三醇；优选为乙醇、异丙醇和丙三醇。
17.一种制备权利要求1至6中任一项所述的一氧化氮供体型非留体抗炎药β-环糊精或其衍生物包合物的方法，具体包括如下步骤: (1)取油状所述一氧化氮供体型非留体抗炎药，加入I~25倍质量的蒸馏水和I~25倍摩尔量的β -环糊精或β -环糊精衍生物，剧烈搅拌、超声或研磨10~60min ； (2)加入10~350倍摩尔量蒸馏水，搅拌30~60min，加入10~150倍的与水不相混溶的有机溶剂，搅拌20min; (3)将步骤2所得溶液置入分液漏斗静置20~40min,分液，回收有机层萃取液,有机层萃取液减压浓缩至干，回收一氧化氮供体型非留体抗炎药； (4)将步骤3得到的水相冷冻干燥或喷雾干燥处理，即得一氧化氮供体型非留体抗炎药β-环糊精或其衍生物包合物； 其中，所述与水不相混溶的有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、1，2- 二氯乙烷、甲苯、苯、石油醚、正己烷；优选为乙酸乙酯或二氯甲烷。
18.一种制备权利要求1至6中任一项所述的一氧化氮供体型非留体抗炎药β-环糊精或其衍生物包合物的方法，具体包括如下步骤: (1)取油状的所述一氧化氮供体型非留体抗炎药，加入I~25倍质量的蒸馏水和I~25倍摩尔量的β -环糊精或β -环糊精衍生物，剧烈搅拌、超声或研磨10~60min ； (2)加入10~350倍摩尔量蒸馏水，搅拌10~30min； (3)将步骤2所得溶液静置20~40min，分液，直接分离并回收未被包合的一氧化氮供体型非留体抗炎药； (4)将步骤3分离得到的水溶液冷冻干燥或喷雾干燥处理，即得一氧化氮供体型非甾体抗炎药β_环糊精或其衍生物包合物。
19.一种制备权利要求1至6中任一项所述的一氧化氮供体型非留体抗炎药β -环糊精或其衍生物包合物的方法，具体包括如下步骤: (1)取固体的所述一氧化氮供体型非留体抗炎药，加入I~25倍摩尔量的β-环糊精或β -环糊精衍生物，加入10~350倍摩尔量蒸馏水，加热至60-80°C剧烈搅拌、超声或研磨 10 ~60min ； (2)趁热过滤，回收滤饼，即得未被包合的一氧化氮供体型非留体抗炎药； (3)滤液冷冻干燥或喷雾干燥处理，即得一氧化氮供体型非留体抗炎药β-环糊精或其衍生物包合物。
20.一种药物组合物，该药物组合物包含权利要求1至6中任一项所述的一氧化氮供体型非留体抗炎药β-环糊精或其衍生物包合物及药学辅料。
21.根据权利要求20 所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为注射剂或口服制剂；优选地，所述注射剂为输液、水针或粉针制剂；所述口服制剂为口服液、糖浆、片齐?、胶囊剂或颗粒剂；所述药学辅料选自可压性淀粉、硬脂酸镁、乳糖、蔗糖、葡萄糖、氯化钠、水和山梨醇中的一种或多种。
22.权利要求1至6中任一项所述的一氧化氮供体型非留体抗炎药β-环糊精或其衍生物包合物以及权利要求18或19所述的药物组合物在制备治疗炎症性疾病中的用途；所述炎症性疾病包括风湿性关节炎、类风湿性关节炎和骨关节炎。
【文档编号】A61K9/48GK103599547SQ201310655243
【公开日】2014年2月26日 申请日期:2013年12月6日 优先权日:2012年12月6日
【发明者】张恺, 薛娜, 石晓伟, 杜玉民 申请人:河北医科大学