一种注射用前列地尔中长链脂肪乳剂及其制备方法
【专利摘要】一种注射用前列地尔中长链脂肪乳剂及其制备方法，属于生物医药【技术领域】。由0.01～0.1重量份的前列地尔、10～100重量份的长链甘油三酯、10～100重量份的中链甘油三酯、1～20重量份的磷脂、0.01～1重量份的油酸、5～20重量份的丙三醇和300～2500重量份的注射用水组成。其粒径为50～200nm，在pH值5.0～8.0的范围内具有较好的稳定性，同时采用高效液相色谱法测得前列地尔的降解产物前列腺素A1和前列腺素B1的含量均在1%以下。与传统前列地尔长链脂肪乳剂相比，水相前列地尔明显减少，减少了血管刺激性，同时减少了肝脏负荷，能够加快脂质代谢，减少血浆甘油三酯水平。
【专利说明】一种注射用前列地尔中长链脂肪乳剂及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于生物医药【技术领域】，具体涉及一种注射用前列地尔中长链脂肪乳剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002]动脉硬化闭塞症是一种全身性、退行性病变。随着年龄的提高，发病逐渐增多，60岁以上的患者更为多见。根据中国调查报告，60岁以上人群中动脉粥样硬化发病率达79.9%。随着老龄化社会的到来，治疗动脉硬化闭塞症药物的开发显得越来越重要。
[0003]前列地尔(alprostadil)是前列腺素的一种，具有广泛的生理活性，可扩张血管，抑制血小板聚集，抑制动脉粥样硬化，用于心肌梗死、血栓性脉管炎、闭塞性动脉硬化及急性脑梗死等症。前列地尔应用广泛，但目前已上市的前列地尔注射液静脉注射可产生局部刺激性，有疼痛、肿胀、发烧、发红和瘙痒等症状，一些病人难以耐受。同时由于前列地尔在体内被快速代谢，采用普通的静脉给药无法有效地发挥药物的疗效，如何延长前列地尔在体内的存在时间及减少静脉给药时引起的血管刺激性，是目前前列地尔制剂需要解决的主要问题。
[0004]脂肪酸根据碳链长度分为短链、中链和长链，一般把含有6~12个碳原子组成碳链的脂肪酸称为中链脂肪酸(medium chain fatty acid, MCFA),它被丙三醇酯化就生成中链脂肪酸甘油三酯(或中链甘油三酯，MCT)，长链甘油三酯是由长链脂肪酸(含碳原子个数大于12个)被甘油酯化生成的。长链甘油三酯，如大豆油，对于难溶性药物，具有较好的包封效果，但由于长链甘油三 酯溶解性相对较差，若长期使用，具有一定的肝脏毒性，增加肝脏负荷，同时易发生高甘油三酯血症。中链甘油三酯是中链脂肪酸的三酸甘油或者混合物，溶解性相对提高，由于其与蛋白酶亲和力高，且作用速度较快，不容易被体内的网状内皮系统吞噬，因此与长链甘油三酯相比，较少的依赖肉毒碱转运，减少了肝脏负荷，同时能够加快脂质代谢，减少血浆甘油三酯水平，毒副作用较小，因此综合考虑提高药物包封率及减少毒副作用方面，将长链甘油三酯和中链甘油三酯相结合，得到中长链脂肪乳剂具有较好的应用前景。现有报道表明，中长链脂肪乳剂的组方采用机体更易吸收的中链甘油三酸酯作为能源，同时保留了部分的长链甘油三酯如大豆油等作为提供必需脂肪酸的来源。该组方充分利用了中链甘油三酯在体内易水解，氧化迅速和代谢过程简单等特点，弥补了传统长链脂肪乳剂的不足。中长链脂肪乳具有更快地提供能量、促进蛋白质合成以及较好的肝脏耐受性等效果，同时能够有效减少药物的刺激性。目前，在国外，中长链脂肪乳注射液已普遍用于临床营养支持，随着临床用药的需要，前列地尔的中长链脂肪乳剂将逐步得到广泛的开发和应用。
【发明内容】
[0005]本发明提供了一种注射用前列地尔中长链脂肪乳剂及其制备方法，本发明制备的前列地尔中长链脂肪乳剂具有包封率高、毒性小、降解产物少、稳定性高、用药方便等优势，能够较好的克服现有前列地尔制剂的缺陷和屏障。本发明同时提供了注射用前列地尔中长链脂肪乳剂的制备方法。
[0006]本发明所述前列地尔中长链脂肪乳剂，所述组合物组份重量配比组成如下:
[0007]
【权利要求】
1.一种注射用前列地尔中长链脂肪乳剂，其组成及重量份如下:册列地尔0.01~0.1
长链货油10-100屮链 itmlo-1oo
fill 脂I ~20
油酸0.01-1
丙.5-20汴射用水300~2500?
2.权利要求1所述的注射用前列地尔中长链脂肪乳剂的制备方法，其步骤如下: (1)将5~20重量份的渗透压调节剂丙三醇搅拌溶解于300~2500重量份的注射用水中，作为水相，搅拌溶解过程中充氮气，去除水中氧气； (2)将10~100重量份的中链甘油三酯预先加热至30~50°C，然后加入0.01~0.1重量份的前列地尔，搅拌溶解，加入I~20重量份的磷脂、0.01~I重量份的油酸，搅拌溶解，再加入10~100重量份的长链甘油三酯，作为油相；该加入顺序有利于克服传统制剂长链甘油三酯溶解性相对较差的缺陷，体系中先加入中链甘油三酯，将主药前列地尔进行更好的溶解，减少了游离前列地尔导致的血管刺激性； (3)将所得油相使用蠕动泵加入于水相中，高速剪切，得到初乳；然后加入0.1M氢氧化钠溶液调整初乳的pH为7~9 ; (4)将所得初乳反复均质，将均质后制剂无菌过滤，从而得到注射用前列地尔中长链脂肪乳剂。
3.如权利要求2所述的注射用前列地尔中长链脂肪乳剂的制备方法，其特征在于:步骤(2)中所述的磷脂为大豆磷脂、蛋黄卵磷脂或聚乙二醇化磷脂。
4.如权利要求2所述的注射用前列地尔中长链脂肪乳剂的制备方法，其特征在于:步骤(3)中所述的高速剪切的转速为1000~10000转/分钟，剪切时间为10~40分钟。
5.如权利要求2所述的注射用前列地尔中长链脂肪乳剂的制备方法，其特征在于:步骤(3)中蠕动泵的控制速度为5~10mL/min。
6.如权利要求2所述的注射用前列地尔中长链脂肪乳剂的制备方法，其特征在于:步骤(4)中均质的温度为10~40°C。
7.如权利要求2所述的注射用前列地尔中长链脂肪乳剂的制备方法，其特征在于:步骤(I)~(4)是在通有N2保护下进行。
8.如权利要求2所述的注射用前列地尔中长链脂肪乳剂的制备方法，其特征在于:步骤(4)的均质过程为，一级压力常压、二级压力50~80bar循环一次；一级压力120~l50bar、二级压力5O~8Obar循环一次；一级压力3OO~400bar、二级压力5O~8Obar循环一次；一级压力500~600bar、二级压力50~80bar循环两次；一级压力600~800bar、二级压力50~80bar循环两次,均质期间控制反应体系温度为4~10°C。
【文档编号】A61K31/5575GK103610640SQ201310655570
【公开日】2014年3月5日 申请日期:2013年12月6日 优先权日:2013年12月6日
【发明者】滕利荣, 杨爽, 杨雪薇, 孟庆繁, 滕乐生, 逯家辉, 谢晶, 王贞佐, 刘艳, 程瑛琨, 王迪, 权宇彤 申请人:吉林大学