一种盐酸普拉克索透皮贴剂及其制备方法
【专利摘要】本发明具体涉及一种盐酸普拉克索透皮贴剂及其制备方法，属于药物制剂领域。本发明使用亲水性基质混合促渗剂采用多层的贴片技术，保证药物在长时间内恒速释放并达到较好的渗透速率。本发明还公开了其制备方法，制成均一性良好的透明贴片。
【专利说明】一种盐酸普拉克索透皮贴剂及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种盐酸普拉克索的透皮贴剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002]普拉克索为非麦角碱类多巴胺激动剂，主要用于帕金森氏病的治疗。其早期可以单独使用治疗帕金森氏病，能够延缓运动症状的出现，并较左旋多巴能改善患者的生存质量。晚期可与多巴胺合用治疗帕金森氏病，能够减少左旋多巴的剂量。普拉克索对多巴胺的神经有保护作 用，对于神经保护和不宁腿综合征症(RLS)的治疗是其独一无二的优点，可明显延缓帕金森氏病情的发展。与其他麦角类多巴胺受体激动剂相比不会造成心瓣膜损害。除了治疗帕金森患者的运动症状外，普拉克索还显示出抗抑郁的作用普拉克索可以作为伴有抑郁的帕金森患者的一线用药。然而盐酸普拉克索半衰期为8~12h，需口服需多次给药，易形成血药浓度峰谷现象产生副作用。且帕金森病绝大多数发生于老年人，其口服给药方案复杂，需以一周为周期进行剂量递加才能达到有效治疗剂量，使得口服给药的顺应性较差，易发生漏服错服的现象影响患者的治疗。透皮制剂一次给药可以在长时间内使药物以恒定的速率进入体内，类似于长时间的静脉注射，无需口服，延长给药间隔，减少给药次数并维持恒定有效的血药浓度，从而提高患者用药的顺应性降低药物的不良反应。
[0003]中国专利CN102406626A公开了一种盐酸普拉克索缓释片剂，该缓释片剂能够在体内24小时持续稳定地释放，不受胃肠道环境pH变化的影响，每天需服用一次。但该制剂并未能达到长效缓慢释放。中国专利CN102846541A公开了一种普拉克索口服液，该口服剂型可用于帕金森中晚期吞咽困难患者，服用方便，提高用药的顺应性。但仍需多次给药，未能使药物以恒定的速率进入体内。中国专利CN1826113A公开了一种含有普拉克索活性剂的透皮给药系统，药物在聚合物层中可于4~7天范围内稳定恒速释放活性物质普拉克索。但此透皮给药系统被用于普拉克索游离碱形式，并基于面积20平方厘米给药面积。给药面积较大，渗透速率为5ug / cm2 / h以上。
【发明内容】
[0004]本发明的目的在于，提供一种盐酸普拉克索透皮贴剂及其制备方法，这种透皮贴剂可长效保持药物恒速释放，提高患者用药的顺应性，减少因峰谷现象带来的副作用使其更安全有效。其次提高药物的渗透速率，减少给药面积。此外，本发明优选采用两层到多层的贴片技术，保证药物在长时间内恒速释放。本发明中所使用的载药材料较少，可制备成薄的透明贴片，性质稳定、安全无刺激，皮肤耐受性好。本发明中使用的制备方法条件温和，制成的药物贴片均一性良好。贴片中药物皮肤渗透性好，面积较小的贴片即可达到药物的有效治疗剂量。
[0005]本发明是采用下述方案实现的:
[0006]本发明的透皮贴剂由背衬层、含药层和防粘层组成，含药层由下列组分及重量比组成:
[0007]
药物1份
载药材料100~500份
促渗剂10~100份
增塑剂5~100份
稳定剂3~80份
[0008]上述载药材料优选自亲水性聚合物、控释膜材中的一种或几种。载药材料更优选亲水性聚合物。
[0009]所述亲水性聚合物优选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯或聚丙烯酰胺中的一种或几种，进一步优选聚乙烯醇(PVA)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的混合物。PVA优选型号为04-86、04-88、05-88或17-88，最优选PVA17-88。PVP优选型号为K30的产品。PVA与PVP的重量优选比例为15:1~1:20。
[0010]所述控释膜材优选自微孔聚丙烯或乙烯-醋酸乙烯共聚物。
[0011]上述促渗剂优选自吐温80、桉叶油、正辛醇、氮酮、氮酮、乙醇、薄荷醇、癸二酸二丁酯、油酸、二甲基亚砜、丙三醇、癸酸钠、N甲基吡咯烷酮或丙二醇中的一种或是几种。
[0012]所述增塑剂优选自丙三醇、丙二醇、山梨醇或聚乙二醇中的一种或两种。上述稳定剂优选自乙二胺四乙酸二钠、焦来硫酸盐、谷胱甘肽、维生素C、维生素E中的一种或两种。
[0013]本发明含药层优选2~3层。更优选3层。
[0014]在三层的技术方案中，优选的方案是:紧贴防粘层的一层含有载药材料、促渗剂、增塑剂、稳定剂和药物，其中药物占药物总量的10~30%，以三层所含药物为1份量计，该层中聚合物重量为20~120份，促渗剂重量为2~20份，增塑剂重量为I~30份，稳定剂I~30份。中间一层不含药，只含载药材料、促渗剂和增塑剂，即空白层，以三层所含药物为1份量汁，该层中组合物重量为50~200份，促渗剂重量为4~50份，增塑剂重量为2~40份。紧贴背衬层的一层含载药材料、促渗剂、增塑剂、稳定剂和药物，其中药物含药物总量的70~90%，载药材料优选亲水性聚合物，以三层所含药物为1份量汁，该层中组合物重量为30~180份，促渗剂重量为I~30份，增塑剂重量为2~40份，稳定剂重量为2~50份。
[0015]在三层的技术方案中，优选的另一个方案是:将药物、载药材料、促渗剂和增塑剂混合制成三层，三层中所含药物、载药材料、促渗剂和增塑剂不同，其中紧贴防粘层的一层、中间层和紧贴背衬层的药物含量比为1:1.5:3~1:5:20。
[0016]背衬层是有聚合物的单层或者膜组成，或是多个聚合物呈和金属铝箔的复合膜。其中聚合物可以是聚氯乙烯、高密度聚乙烯、低密度聚乙烯、聚丙烯、聚烯烃类和聚酯类。最佳是低密度聚乙烯膜和金属铝箔制成聚乙烯-铝-聚乙烯复合膜或聚氨基甲酯膜。
[0017]防粘层可由聚乙烯、 聚苯乙烯、聚丙烯组成，并采用有机硅隔离剂，避免压敏胶粘附。
[0018]本发明中贴片制备方法:用溶剂充分溶胀亲水性聚合或粘性聚合物，加入促渗剂、增塑剂一定温度下溶解，待温度降低加入药物溶液，混合均匀后，浇铸法铺膜，干燥成型。对于多层贴片，按次分层制备，干燥冷却后，覆盖背衬层和防粘层，分割制备完成。
[0019]本发明的有益效果是:
[0020]本发明可用于帕金森病的治疗，该透皮贴片平均每天透过皮肤的渗透速率可达IOug / cm2 / h以上。普通片剂的治疗方案中，第一周需每日给剂量375ug，第二周剂量递增需每日给剂量750ug,第三周第四周和第五周每日所需剂量分别为1.5mg、3.0mg、4.5mg。根据盐酸普拉克索的按周给药特征，对于长效84h贴片只需每周给药两次，每周增加相应的给药面积即可达到治疗要求，使用贴片的大小可以为2~24cm2。
[0021]本发明的实验结果显示亲水性聚合物制备的盐酸普拉克索透皮贴剂在联用促渗剂的情况下可达到很好的长效恒速释放，药物可达较好的渗透速率，给药首日即可实现有效恒速的释放速率。
【专利附图】
【附图说明】
[0022]图1为实施例1的贴片在84h内的体外释放度和累积透皮释放量
[0023]图2为实施例2的贴片在84h内的体外释放度和累积透皮释放量
[0024]图3为实施例3的贴片在84h内的体外释放度和累积透皮释放量
[0025]图4为实施例4的贴片在84h内的体外释放度和累积透皮释放量
【具体实施方式】
[0026]实施例1
[0027]第一层(紧贴防粘层一层)组成:聚乙`烯醇(PVA17_88)1.2g，聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 0.3g，桉叶油0.2g，氮酮0.12g，吐温800.2g，丙二醇0.4g，甘油0.2g，乙二胺四乙酸二钠0.lg，盐酸普拉克索20mg。
[0028]第二层(中间层)组成:聚乙烯醇(PVA17_88)2.4g，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)0.6g，桉叶油0.4g，氮酮0.24g，吐温800.4g，丙二醇0.8g，甘油0.4g。
[0029]第三层(紧贴背衬层)组成:聚乙烯醇(PVA17_88)1.2g，聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 0.3g，桉叶油0.2g，氮酮0.12g，吐温800.2g，丙二醇0.4g，甘油0.2g，7 二胺四乙酸二钠0.lg，盐酸普拉克索60mg。
[0030]制备方法:用50%乙醇充分溶胀聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮，加入桉叶油、吐温80、氮酮、丙二醇和甘油，70°C水溶下磁力搅拌使允分溶解和混合，待温度降低至40°C加入药物水溶液，混合均匀后，静置至气泡消失，浇铸法铺膜，干燥成型冷却后复合，覆盖聚乙烯-铝-聚乙烯复合膜和聚乙烯防粘层，分割剂量制备成含盐酸普拉克索1.63mg / cm2的透皮贴片。
[0031]采用改良Franz扩散池测定透皮贴片在去毛大鼠腹部皮肤的渗透率，透皮扩散实验所用贴片面积为2.92cm2。盐酸普拉克索透皮贴片84小时内渗透速率为11.14ug / cm2 /h。体外累积渗透曲线见图1。
[0032]实施例2
[0033]第一层(紧贴防粘层一层)组成:聚乙烯醇(PVA17_88)2.0g，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)0.4g，N甲基吡咯烷酮0.2g，丙二醇0.3g，甘油0.3g，维生素C0.2g，盐酸普拉克索15mg。[0034]第二层(中间层)组成:聚乙烯醇(PVA17_88)2.8g，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)0.2g，N甲基吡咯烷酮0.4g，丙二醇0.3g，甘油0.4g，维生素C0.2g，盐酸普拉克索30mg。
[0035]第三层(紧贴背衬层)组成:聚乙烯醇(PVA17_88)1.4g，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)0.3g，N甲基吡咯烷酮0.2g，丙二醇0.2g，甘油0.2g，维生素C0.3g，盐酸普拉克索45mg。
[0036]如实施例1方法制备,制备成含盐酸普拉克索1.84mg / cm2的透皮贴片。采用改良Franz扩散池测定透皮贴片在去毛大鼠腹部皮肤的渗透率，盐酸普拉克索透皮贴片84小时内渗透速率为12.62ug / cm2 / h。体外累积渗透曲线见图2。
[0037]实施例3
[0038]第一层(紧贴防粘层一层)组成:聚乙烯醇(PVA17_88)0.6g，聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 0.2g，薄荷醇0.2g，吐温800.1g,甘油0.4g，焦亚硫酸钠0.05g,盐酸普拉克索1.6mg。
[0039]第二层(中间层)组成:聚乙烯醇(PVA17-88) 1.8g，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)0.3g，薄荷醇0.25g，吐温800.1g,甘油0.5g，焦亚硫酸钠0.05g,盐酸普拉克索6.4mg。
[0040]第三层(紧贴背衬层)组成:聚乙烯醇(PVA17_88)0.8g，聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 0.1g,薄荷醇0.2g，吐温800.1g,甘油0.4g，焦亚硫酸钠0.05g,盐酸普拉克索3.2mg。
[0041]如实施例1方法制备,制备成含盐酸普拉克索2.04mg / cm2的透皮贴片。采用改良Franz扩散池测定透皮贴片在去毛大鼠腹部皮肤的渗透率，盐酸普拉克索透皮贴片84小时内渗透速率为6.88ug / cm2 / h。体外累积渗透曲线见图3。
[0042]实施例4
[0043]第一层(紧贴防粘层一层)组成:聚乙烯醇(PVA17_88)4.6g，聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 1.0g,油酸0.5g，丙二醇0`.5g，甘油0.8g，谷胱甘肽0.3g，盐酸普拉克索20mg。
[0044]第二层(中间层)组成:聚乙烯醇(PVA17_88)3.6g，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)0.4g，油酸0.8g,丙二醇0.4g,甘油0.6g,谷胱甘肽0.4g,盐酸普拉克索40mg。
[0045]第三层(紧贴背衬层)组成:聚乙烯醇(PVA17_88)2.8g，聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 0.8g，油酸0.5g，丙二醇0.8g，甘油0.2g，谷胱甘肽0.6g，盐酸普拉克索80mg。
[0046]如实施例1方法制备,制备成含盐酸普拉克索1.96mg / cm2的透皮贴片。采用改良Franz扩散池测定透皮贴片在去毛大鼠腹部皮肤的渗透率，盐酸普拉克索透皮贴片84小时内渗透速率为20.94ug / cm2 / h。体外累积渗透曲线见图4。
【权利要求】
1.一种盐酸普拉克索的透皮贴剂，由背衬层、含药层和防粘层组成，其特征是，按重量计，所述含药层由下列组分和重量比组成:
2.根据权利要求1所述的一种盐酸普拉克索透皮贴剂及其制备方法，其特征在于所述载药材料选自亲水性聚合物、控释膜材中的一种或几种，其中，亲水性聚合物选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯或聚丙烯酰胺中的一种或几种；所述控释膜材优选自微孔聚丙烯或乙烯-醋酸乙烯共聚物。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸普拉克索透皮贴剂及其制备方法，其特征在于，所述促渗剂选自吐温80、桉叶油、正辛醇、氮酮、氮酮、乙醇、薄荷醇、癸二酸二丁酯、油酸、二甲基亚砜、丙三醇、癸酸钠、N-甲基吡咯烷酮或丙二醇中的一种或是几种。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸普拉克索透皮贴剂及其制备方法，其特征在于，所述增塑剂选自丙三醇、丙二醇、山梨醇或聚乙二醇中的一种或两种。
5.根据权利要求1所述的一种盐酸普拉克索透皮贴剂及其制备方法，其特征在于，所述稳定剂选自乙二胺四乙酸二钠、焦亚硫酸盐、谷胱甘肽、维生素C、维生素E中的一种或两种。
6.根据权利要求1所述的一种盐酸普拉克索透皮贴剂及其制备方法，其特征在于，其紧贴防粘层的一层含有载药材料、促渗剂、增塑剂、稳定剂和药物，其中药物占药物总量的10~30%,以三层所含药物为1份量汁,该层中聚合物重量为20~120份,促渗剂重量为2~20份，增塑剂重量为I~30份，稳定剂I~30份。
7.根据权利要求1所述的一种盐酸普拉克索透皮贴剂及其制备方法，其特征在于，其中间一层不含药，只含载药材料、促渗剂和增塑剂，即空白层，以三层所含药物为1份量计，该层中组合物重量为50~200份，促渗剂重量为4~50份，增塑剂重量为2~40份。
8.根据权利要求1所述的一种盐酸普拉克索透皮贴剂及其制备方法，其特征在于，其紧贴背衬层的一层含载药材料、促渗剂、增塑剂、稳定剂和药物，其中药物含药物总量的70~90%，载药材料优选亲水性聚合物，以三层所含药物为1份量计，该层中组合物重量为30~180份，促渗剂重量为I~30份，增塑剂重量为2~40份，稳定剂重量为2~50份。
9.根据权利要求1所述的一种盐酸普拉克索透皮贴剂及其制备方法，其特征在于，其中药物、载药材料、促渗剂和增塑剂混合制成三层，三层中所含药物、载药材料、促渗剂和增塑剂不同，其中紧贴防粘层的一层、中间层和紧贴背衬层的药物含量比为1:1.5:3~1:5:20。
10.根据权利要求1所述的一种盐酸普拉克索透皮贴剂及其制备方法，其特征在于，所述贴片可长效保 持大于IOug / cm2 / h渗透速率的恒速释放。
【文档编号】A61K9/70GK103610666SQ201310664638
【公开日】2014年3月5日 申请日期:2013年12月11日 优先权日:2013年12月11日
【发明者】刘建平, 汪铃 申请人:中国药科大学