噻吩并硫杂类化合物及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明属于医药【技术领域】，涉及噻吩并噻喃类化合物及其应用。噻吩并噻喃类化合物包括噻吩并噻喃类化合物的衍生物和药学上适用的盐，其结构通式如下所示：噻吩并噻喃类化合物以及该类化合物药学上适用的酸加成的盐可以与现有药物合并或单独使用作为表皮上生长因子酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗表皮生长因子受体信号转到失调的相关疾病如小细胞肺癌，鳞癌，腺癌，大细胞癌，结肠直肠癌、乳腺癌，卵巢癌，肾细胞癌，支气管哮喘。
【专利说明】噻吩并硫杂类化合物及其应用
【技术领域】
[0001]本发明属于医药【技术领域】，涉及噻吩并硫杂类化合物及其作为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂应用，及其制备方法。
【背景技术】
[0002]根据癌细胞的分化程度和形态特征，肺癌可分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌。研究发现，肺癌患者中存在着大量的表皮生长因子信号转导的失调和表皮生长因子受体酪氨酸激酶的过度表达。
[0003]已知表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)作为受体型酪氨酸激酶家族的一员，是一种跨膜糖蛋白，其由细胞外的表皮生长因子结合区(包含621个氨基酸残基)、疏水跨膜结构域(23个氨基酸残基)、细胞内的激酶区(542个氨基酸残基)和羧基末端四部分所组成。EGFR有4种类型HER-1、HER-2、HER-3和HER-4，当小分子配体与EGFR结合，使EGFR活化，进而EGFR的酪氨酸激酶区激活，识别蛋白的底物酶，就会将信号传入细胞内，同时EGFR活化后还可激活许多下游信号转导通路，刺激细胞生长增殖。由于受体型酪氨酸激酶主要差异为胞外配体结合区，而胞内的酪氨酸激酶结构域具有较高的同源性，本发明旨在合成胞外配体结合区结合良好的小分子配体，从而抑制胞内酪氨酸激酶活性区，抑制酶的催化活性和酪氨酸自磷酸化，进而抑制细胞周期进程、血管生成和肿瘤的转移等。
[0004]现有的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼等，均存在着腹泻、皮疹、瘙痒等皮肤反应，及可能的头痛、心脏QT间期延长和生物利用度降低等。
[0005]本发明所述化合物作为全新结构类型的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，具有结构类型新颖，药效作用明显的特点。可用于治疗或预防与表皮生长因子受体信号转导失调引起的相关疾病如小细胞肺癌，鳞癌，腺癌，大细胞癌，结肠直肠癌、乳腺癌，卵巢癌，肾细胞癌，支气管哮喘，具有良好的应用价值和开发应用前景。
【发明内容】
[0006]本发明所解决的技术问题是提供一种如式I和II所示的化合物、其前体药物和药物活性代谢物以及其药学上可接受的盐，并提供了其在制备预防和治疗EGFR信号转导失调相关的疾病的药物中的应用。
[0007]
【权利要求】
1.一种式(I )、(II)的化合物，其前体药物和药物活性代谢物，以及上述化合物药学上可接受的盐:
2.根据权利要求1所述的一种式1、11的化合物，其前体药物和药物活性代谢物，以及上述化合物药学上可接受的盐: 其中=R3为由I个、2个或3个独立地选自H、卤素、-0CH3、-CH3> -CF3> -OCF3取代的苯环，二苯甲基、4-氯二苯甲基，苄基。
3.根据权利要求1所述的一种式1、11的化合物，其前体药物和药物活性代谢物，以及上述化合物药学上可接受的盐: R4、R5分别独立地选自氢、甲基、乙基、叔丁基、异丙基、N，N- 二乙基、苯基、呋喃甲基、苄基，或R2、R3与它们相连的氮原子一起组成吡咯烷基，哌啶基，N-甲基哌啶基，吗啉基，六亚甲基亚胺基环。
4.一种式(I )、(II)的化合物，其前体药物和药物活性代谢物，以及上述化合物药学上可接受的盐，选自: 1-(7-溴-1，4-二氢噻吩并[3’，2’: 5，6]噻喃并[4，3-c]吡唑_3_羰基)-4-(4-甲基苯基)哌嗪； 1-(7-溴-1，4-二氢噻吩并[3’，2’: 5，6]噻喃并[4，3-c]吡唑_3_羰基)-4-( 二苯基甲基)哌嗪； N，N- 二乙基-7-溴-1, 4- 二氢噻吩并[3，，2，:5,6]噻喃并[4，3-c]吡唑-3-酰胺； 1-(7-溴-1，4- 二氢噻吩并[3’，2’:5,6]噻喃并[4，3-c]吡唑-3-羰基)-4- (3-氯-4-氟苯基)哌嗪； 1-(7-溴-1，4-二氢噻吩并[3’，2’: 5，6]噻喃并[4，3-c]吡唑_3_羰基)-4-(4-氯苯基)哌嗪； 1-(7-溴-1，4-二氢噻吩并[3’，2’: 5，6]噻喃并[4，3-c]吡唑_3_羰基)-4-(4-三氟甲氧基苯基)哌嗪； 1-(7-溴-1，4-二氢噻吩并[3’，2’: 5，6]噻喃并[4，3-c]吡唑_3_羰基)-4-(2-氟苯基)哌嗪；1-(7-溴-1，4-二氢噻吩并[3，，2，: 5，6]噻喃并[4，3-c]吡唑_3_羰基)-4-(4-三甲氧基苯基)哌嗪； 1-(7-溴-1，4- 二氢噻吩并[3’，2’:5,6]噻喃并[4，3-c]吡唑-3-羰基)_4_苯基哌嗪； 1-(7-溴-1，4-二氢噻吩并[3’，2’: 5，6]噻喃并[4，3-c]吡唑_3_羰基)-4-(4-氟苯基)哌嗪； 1-(7-溴-1，4-二氢噻吩并[3’，2’:5,6]噻喃并[4，3-c]吡唑_3_羰基)_4_甲基哌嗪； 1-(7-溴-1，4-二氢噻吩并[3’，2’:5,6]噻喃并[4，3-c]吡唑_3_羰基)-4-苄基哌嗪； 1-(7-溴-1，4-二氢噻吩并[3’，2’:5,6]噻喃并[4，3-c]吡唑 _3_ 羰基)_4_[ (4-氯苯基)(苯基)甲基]哌嗪； N-叔丁基-7-溴-1，4- 二氢噻吩并[3’，2’: 5，6]噻喃并[4，3-c]吡唑-3-酰胺； 1-(7-溴-1，4-二氢噻吩并[3’，2’: 5，6]噻喃并[4，3-c]吡唑_3_羰基)-4-(3-溴苯基)哌嗪； 1-(7-溴-1，4-二 氢噻吩并[3’，2’: 5，6]噻喃并[4，3-c]吡唑_3_羰基)-4-(4-乙氧基苯基)哌嗪；4-(7-溴-1，4- 二氢噻吩并[3’，2’:5,6]噻喃并[4，3-c]吡唑-3-羰基)吗啉；1-(7-溴-1，4- 二氢噻吩并[3’，2’:5,6]噻喃并[4，3-c]吡唑-3-羰基)吡咯烷；N-异丙基-7-溴-1，4- 二氢噻吩并[3’，2’:5,6]噻喃并[4，3-c]吡唑-3-酰胺；N-(2-二乙胺基)乙基-7-溴-1，4-二氢噻吩并[3’，2’:5,6]噻喃并[4，3_c]吡唑-3-酰胺； N，N- 二甲基-7-溴-1，4- 二氢噻吩并[3’，2’:5，6]噻喃并[4，3-c]吡唑-3-酰胺； N-苯基-7-溴-1，4- 二氢噻吩并[3’，2’:5,6]噻喃并[4，3-c]吡唑-3-酰胺； 1-(7-溴-1，4- 二氢噻吩并[3’，2’:5,6]噻喃并[4，3-c]吡唑-3-羰基)哌啶； 1-(7-溴-1，4- 二氢噻吩并[3’，2’:5,6]噻喃并[4，3-c]吡唑-3-羰基)哌啶； N-(呋喃-2-基亚甲基)-7-溴-1，4-二氢噻吩并[3，，2’:5,6]噻喃并[4, 3-c]吡唑-3-酰胺； N -(吡啶-2-基)-7-溴-1，4- 二氢噻吩并[3’，2’:5，6]噻喃并[4，3-c]吡唑-3-酰胺； 1-(7-溴-1，4-二氢噻吩并[3，，2，:5，6]噻喃并[4，3-c]吡唑_3_羰基)_4_(3，5_二三氟甲基苯基)哌嗪； 1-(7-溴-1，4-二氢噻吩并[3’，2’: 5，6]噻喃并[4，3-c]吡唑 _3_ 羰基)-4-(3，4-二氟苯基)哌嗪； 1-(7-溴-1，4-二氢噻吩并[3’，2’: 5，6]噻喃并[4，3-c]吡唑_3_羰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪； 1-(7-溴-1，4-二氢噻吩并[3’，2’: 5，6]噻喃并[4，3-c]吡唑_3_羰基)-4-(2-氯苯基)哌嗪； 1-(7-溴-1，4-二氢噻吩并[3’，2’: 5，6]噻喃并[4，3-c]吡唑 _3_ 羰基)-4-(2，5-二甲基苯基)哌嗪； 1-(7-溴-1,4-二氢噻吩并[3’，2’: 5，6]噻喃并[4，3-c]吡唑_3_羰基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪； 1-(4，5- 二氢-3aH-噻吩并[2’，3’: 2，3]硫杂并[4，5-c]吡唑-3-羰基)~4~ ( 二苯甲基苯基)哌嗪； 1-(4，5- 二氢-3aH-噻吩并[2，，3’: 2，3]硫杂并[4，5-c]吡唑-3-羰基)-4- (4-氯苯基)哌嗪； 1-(4，5- 二氢-3aH-噻吩并[2’，3’: 2，3]硫杂并[4，5-c]吡唑-3-羰基)~4~ [ (4-氯苯基)(苯基)甲基]哌嗪； N-叔丁基-4，5- 二氢-3aH-噻吩并[2’，3’: 2，3]硫杂并[4，5-c]吡唑-3-酰胺； 1-(4, 5- 二氢-3aH-噻吩并[2，，3’:2，3]硫杂并[4，5-c]吡唑-3-羰基)_4_甲基哌嗪； N，N- 二乙基-4，5- 二氢-3aH-噻吩并[2’，3’: 2，3]硫杂并[4，5-c]吡唑-3-酰胺；1-(4, 5- 二氢-3aH-噻 吩并[2，，3’:2，3]硫杂并[4，5-c]吡唑-3-羰基)-4-(4-甲基苯基)哌嗪； 1-(4, 5- 二氢-3aH-噻吩并[2，，3’:2，3]硫杂并[4，5-c]吡唑-3-羰基)_4_苯基哌嗪； 1-(4，5- 二氢-3aH-噻吩并[2’，3’: 2，3]硫杂并[4，5-c]吡唑-3-羰基)~4~ (4-三氟甲氧基苯基)哌嗪； 1-(4，5- 二氢-3aH-噻吩并[2，，3’: 2，3]硫杂并[4，5-c]吡唑-3-羰基)-4- (4-三氟甲氧基苯基)哌嗪； 1-(4, 5- 二氢-3aH-噻吩并[2’，3’:2，3]硫杂并[4，5-c]吡唑-3-羰基)_4_苄基哌嗪； 1-(4, 5- 二氢-3aH-噻吩并[2，，3’:2，3]硫杂并[4，5-c]吡唑-3-羰基)-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪； 1-(4，5- 二氢-3aH-噻吩并[2，，3’: 2，3]硫杂并[4，5-c]吡唑-3-羰基)-4- (3-三氟甲基苯基)哌嗪； 1-(4，5- 二氢-3aH-噻吩并[2’，3’: 2，3]硫杂并[4，5-c]吡唑-3-羰基)-4- (3-溴苯基)哌嗪； 1-(4，5- 二氢-3aH-噻吩并[2’，3’: 2，3]硫杂并[4，5-c]吡唑-3-羰基)-4- (3，4- 二氟苯基)哌嗪； N，N- 二甲基-4，5- 二氢-3aH-噻吩并[2’，3’: 2，3]硫杂并[4，5-c]吡唑-3-酰胺； 1-(4, 5- 二氢-3aH-噻吩并[2，，3’:2，3]硫杂并[4，5-c]吡唑-3-羰基)吡咯烷； N-异丙基-4，5- 二氢-3aH-噻吩并[2’，3’: 2，3]硫杂并[4，5-c]吡唑-3-酰胺； N-苄基-4，5- 二氢-3aH-噻吩并[2’，3’: 2，3]硫杂并[4，5-c]吡唑-3-酰胺； N-苯基-4，5- 二氢-3aH-噻吩并[2’，3’: 2，3]硫杂并[4，5-c]吡唑-3-酰胺； 4-(4, 5- 二氢-3aH-噻吩并[2’，3’:2，3]硫杂并[4，5-c]吡唑-3-羰基)吗啉； 1-(4, 5- 二氢-3aH-噻吩并[2，，3’:2，3]硫杂并[4，5-c]吡唑-3-羰基)哌啶； N-(呋喃-2-基亚甲基)-4，5- 二氢-3aH-噻吩并[2’，3’: 2，3]硫杂并[4，5-c]吡唑-3-酰胺； 1-(4, 5- 二氢-3aH-噻吩并[2’，3’:2，3]硫杂并[4，5_c]吡唑-3-羰基)-4- (3-氯-4-氟苯基)哌嗪； 1-(4, 5- 二氢-3aH-噻吩并[2，，3’:2，3]硫杂并[4，5-c]吡唑-3-羰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪； 1-(4, 5-二氢-3aH-噻吩并[2，，3’:2，3]硫杂并[4，5-c]吡唑 _3_羰基)_4_(3，5_ 二三氟甲基苯基)哌嗪； 1-(4，5- 二氢-3aH-噻吩并[2’，3’: 2，3]硫杂并[4，5-c]吡唑-3-羰基)-4- (2-氯苯基)哌嗪； N -叔丁基-7，8- 二溴-1，4- 二氢噻吩并[3’，2’: 5，6]噻喃并[4，3-c]吡唑-3-酰胺。
5.一种药物组合物，包含权利要求1-4任何一项所述的式(I )、(11)的化合物，其前体药物和药物活性代谢物，以及上述化合物在药学上可接受的盐作为活性成分和药物可接受的载体。
6.权利要求1-4任何一项所述的式(I)、(II)化合物或权利要求5所述的药物组合物在制备治疗非小细胞肺癌、小细胞肺癌药物中的应用。
7.权利要求1-4任何一项所述的式(I)、(II)化合物或权利要求5所述的药物组合物在制备预防和治疗与表皮生长因子受体信号转导失调相关的疾病药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于:所述表皮生长因子受体为HER-l、HER-2、HER-3 或 HER-4。
9.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的细胞为除血管组织和造血系统外的上皮细胞、腺上皮及胚胎细胞，除肾小球及周围神经外的所有成年组织细胞。
10.根据权利要求7所述的应用，其特征在于:其中所述的表皮生长因子受体信号转导失调的相关疾病为鳞癌，腺癌，大细胞癌，结肠直肠癌、乳腺癌，卵巢癌，肾细胞癌或支气管哮喘。
【文档编号】A61K31/454GK103626787SQ201310666934
【公开日】2014年3月12日 申请日期:2013年12月10日 优先权日:2013年12月10日
【发明者】胡春, 王欣, 金辄, 刘晓平, 黄二芳 申请人:沈阳药科大学