抗炎症的2-羰基噻唑和2-羰基恶唑的制作方法
【专利摘要】分子式为(I)的化合物其中X为O或S；R1为H、OH、SH、硝基、NH2、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、卤素、卤C1-6烷基、CN、C1-6-烷基、OC1-6烷基、C1-6烷基COOH、C1-6烷基COOC1-6烷基、C2-6-烯基、C3-10环烷基、C6-10芳基、C1-6烷基C6-10芳基、杂环基、杂芳基、CONH2、CONHC1-6烷基、CON(C1-6烷基)2、OCOC1-6烷基、或酸性基团，R2被定义为R1或R1和R2连接在一起能形成被多达4个R5基团选择性取代的六元芳环；R3为H、卤素、或C(卤素)3；每个R5被定义同R1；V1是共价键或C1-20烷基基团、或C2-20单或多不饱和烯基；M1是未取代或是C5-10环状基团或C5-15芳香基团；以及R4是H、卤素、OH、CN、硝基、NH2、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、卤C1-6烷基、C1-20烷基基团、或C2-20-单或多不饱和烯基基团；或其盐、酯、溶剂化物、N-氧化物、或前药；用于治疗慢性炎症状况。
【专利说明】抗炎症的2-羰基噻唑和2-羰基恶唑
[0001]本申请是以下申请的分案申请:申请日:2010年10月01日；申请号:201080056033.8 ;发明名称:“抗炎症的2-羰基噻唑和2-羰基恶唑”。
【技术领域】
[0002]本发明涉及各种2-羰基噻唑或2-羰基恶唑化合物在预防或治疗慢性炎症性疾病如肾小球肾炎、类风湿关节炎和银屑病中的应用。本发明还涉及一些新的2-羰基噻唑或
2-羰基-恶唑化合物、包含所述化合物的药物组合物及其新的制造方法。
【背景技术】
[0003]哺乳动物细胞含有大量的磷脂酶，所述磷脂酶以结构特异性的方式水解磷脂产生大量产物，这些产物多数具有有效的生物活性。由于这些酶在脂质炎症介导产生中的作用，因此已经引起了相当大的兴趣来表征这些酶。自从20年前首次研究表明，哺乳动物细胞含有特异作用于花生四烯酸的胞内钙依赖型磷脂酶，广泛的证据已证实CPLA2作为关键酶的主要作用是调节用于生产类花生酸的花生四烯酸的释放。
[0004]所述CPLA2酶导致各种疾病的发病机理，特别是那些炎症在其中起着主要作用的疾病，所述CPLA2酶在疾病的发病机理中起着炎症脂质介质的作用。因此，此类脂肪酶的抑制剂提供了用于炎症性状况的潜在治疗，特别是慢性炎症性状况，如上所述那些，银屑病和肾小球肾炎。
[0005]磷脂酶是一组从膜磷脂的sn2位置释放不饱和脂肪酸的酶。一旦被释放，所述脂肪酸被各种酶转换成生物学上非常重要的信号分子。花生四烯酸酯的释放启动花生四烯酸盐级联反应，从而导致类花生酸物质如前列腺素的合成。
[0006]类花生酸物质在各种生理过程中非常重要并且在炎症中起到核心作用。在《炎症》(Inflammation) 1994年第18卷第I期中，Andersen等确定了在银屑病人皮肤中存在某些磷脂酶。
[0007]因此，人们认为磷脂酶的抑制作用应该具有治疗某些炎症症状的潜力，包括由于增加的白三烯产品导致的表皮增生，涉及类花生酸物质的产生和在银屑病的表皮和真皮中的细胞活化。
[0008]银屑病是一种常见的、慢性炎症的皮肤疾病。银屑病组织的特征在于表皮和真皮的慢性炎症，所述疾病进一步的特点是表皮角质细胞的增生、纤维细胞活化、花生酸代谢的改变和白细胞的浸润。
[0009]肾小球肾炎，又称肾炎，简称GN，是一种肾脏疾病，其特征在于肾小球炎症、或在肾脏中的小血管炎症。它可能呈现单独的血尿和/或蛋白尿或作为肾病综合症、急性肾功能衰竭、或慢性肾衰竭。肾小球肾炎分为几个不同的病理类型，其大致归纳为非增生或增生型。
[0010]肾小球是唯一与三种特定类型细胞:内皮细胞、系膜细胞和脏层上皮细胞相连的的血管网。系膜细胞(MC)在肾小球毛细血管中提供多项功能，所述功能包括毛细血管丛的结构性支持、调节肾小球血流动力学和可去除大分子和免疫复合物的吞噬功能。MC的增生是肾小球疾病的突出特点，所述肾小球疾病包括IgA肾病、膜增生性肾炎、狼疮性肾炎、和糖尿病肾病。
[0011]通过，例如，低蛋白饮食治疗减少肾小球疾病模型中MC增生，该低蛋白饮食治疗已经被证实会引起细胞外基质扩张和肾小球硬化变化。因此，MC增生抑制剂可提供治疗增生性肾小球疾病的治疗机会。
[0012]系膜增生性肾小球肾炎是肾小球肾炎的一种形式，其包含肾脏肾小球的炎症。系膜细胞是肾小球毛细血管的一部分，其在尺寸上增加给予肾小球的波动凹凸不平的外表。该疾病通常会导致肾病综合征，所述肾病综合征表现出尿中蛋白的减少。它可能表现为急性、慢性或急进性肾小球肾炎，并可能会发展为慢性肾衰竭。
【发明内容】
[0013]本发明的发明人寻求新的，尤其是治疗慢性炎症状况，如GN和银屑病的治疗方法。
[0014]本发明的发明人惊奇地发现，某些2-羰基噻唑或2-羰基-恶唑是理想的CPLA2抑制剂并且提供治疗慢性炎症性疾病的新治疗路线。
[0015]2-羰基噻唑型结构并不是新的。在《生物有机与药物化学》(Bioorganic andMedicinal Chemistry) 16 (2008) 1562-1595中有此领域的化学综述。在2位(即2-羰基基团形成氨基酸的部分骨架的位置)上带有多肽或氨基酸的2-羰基(苯)噻唑在本领域中被称为凝血酶抑制剂。
[0016]也有某些水解酶和转移酶抑制剂，特别是具有2-羰基-油烯基侧链的报道。《药物化学》(J Med Chem)第51卷第23期7329-7343中报道了作为脂肪酸酰胺水解酶抑制剂的类似化合物。它们作为CPLA2抑制剂的潜力没有讨论。
[0017]从这些文件了解了更广泛的各种2-羰基-恶唑化合物。大多数这些化合物是没有取代的恶唑环或它们在与氧原子相邻的位置带有取代基。它们作为CPLA2抑制剂的潜力没有讨论。
[0018]因此，从未有人宣称这方面的化合物已被认定为磷脂酶的潜在抑制剂，从而也与慢性炎症状况无关。
[0019]因此，从一个方面看，本发明提供了分子式为(I)的化合物
[0020]
【权利要求】
1.分子式为(I’)的化合物
2.分子式为(I’)的化合物
3.如权利要求2中所述的化合物，其中X为S。
4.如权利要求2中所述的化合物，其中R1是氢。
5.如权利要求2中所述的化合物，其中R2为C00H、COOCh烷基和^烷基C00H。
6.如权利要求2中所述的化合物，其中R1和R2能连接在一起形成环状体系如可选择地被I或2个R5基团取代的苯环或吡啶环。
7.如权利要求2中所述的化合物，其中R3，或R3是氢或卤素，尤其是氟。
8.如权利要求2中所述的化合物，其中V1M1R4提供至少10个来自于C(R3，)2基团的骨架原子。
9.如权利要求2中所述的化合物，其中,M1是未取代或是C6_1(l芳基基团，尤其是苯基基团。
10.如权利要求2中所述的化合物，其中，R4是H原子、C1,烷基基团或C1,烷氧基基团。
11.如权利要求2中所述的化合物为
12.一种药物组合物，包含如权利要求2-11中任一所述的分子式为(I’)的化合物。
13.如权利要求1中所述的应用，其中，所述慢性炎症状况是肾小球性肾炎、类风湿性关节炎或银屑病。
【文档编号】A61P29/00GK103772312SQ201310675185
【公开日】2014年5月7日 申请日期:2010年10月1日 优先权日:2009年10月2日
【发明者】乔治·考考陶斯, 白利特·约翰森, 维多利亚·玛格丽奥蒂, 迈克尔·特萨科斯 申请人:埃维克辛公司