作为二肽基肽酶iv(dpp-iv)抑制剂的3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明提供了作为二肽基肽酶（DPP-IV）抑制剂的3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物，及其药物组合物与使用方法。
【专利说明】作为二肽基肽酶IV(DPP-1V)抑制剂的3-(3-氨基哌啶-1 -基)-5-氧代-1 ’ 2’ 4-三嗪衍生物
发明领域
[0001] 本发明涉及能抑制二肽基肽酶-1V (Dipeptidyl peptidase IV，DPP-1V)活性的化合物和/或药学上可接受的盐，这类化合物可用于治疗糖尿病，如2型糖尿病、高血糖、代谢综合症、超高胰岛素血症、肥胖、心血管疾病和异常如动脉粥样硬化、脑血管疾病，中枢神经系统疾病或异常包括精神分裂症、焦虑、双向抑郁症、抑郁症、失眠症、认知障碍，胃肠疾病和异常，癌症，炎症和炎性疾病，呼吸系统疾病和异常，骨骼肌异常，骨质疏松、更年期症状或异常，牙周疾病如牙龈炎，和各种免疫调节疾病。
_2]发明背景
[0003]二肽基肽酶 IV (Dipeptidyl peptidase IV, DPP-1V, DPP IV, CD26, EC3.4.14.5)是丝氨酸蛋白酶，能特异性水解多肽或蛋白质N末端的Xaa-Pro或Xaa-Ala 二肽。DPP-1V是非典型丝氨酸蛋白酶，其C末端区域的Ser-Asp-His催化三联体与典型丝氨酸蛋白酶不同，为逆序排列。DPP-1V为II型膜整合蛋白，广泛分布于哺乳动物各组织。DPP-1V在分化上皮细胞表面表达，如肠、肝脏、肾近端小管、前列腺、黄体和白细胞亚型如淋巴细胞和巨噬细胞。血清中存在DPP-1V的可溶性蛋白形式，其结构和功能与膜结合蛋白形式相同但缺少疏水跨膜结构域。
[0004]DPP-1V有多种生理学相关底物，如炎症趋化因子类、正常T细胞表达和分泌因子(regulated on activation normal T-cell expressed and secreted,RANTES)、嗜酸细胞活化趋化因子和巨噬细胞衍生趋化因子、神经肽类如神经肽Y ( (neuropeptide Y，NPY)和P5物质、血管活性肽、肠降血糖素如胰高糖素样肽(glucagon-1 ike peptide-l,GLP_l)和葡萄糖依赖性促膜岛素多妝(glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP)。
[0005]GLP-1 (7-36)的肽链由29个氨基酸组成，为高血糖素原在小肠内经翻译后加工形成。GLP-1 (7-36)在体内具有多种`作用，如刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，增进饱腹感和减慢胃排空。基于其生理学特性，GLP-1 (7-36)作用被认为有助于2型糖尿病的治疗，并可能有助于肥胖症治疗。例如，糖尿病患者外源性给药GLP-1 (7-36)(持续静脉给药)能有效改善病症。但是，GLP-1 (7-36)在体内迅速降解，体内半衰期极短(t1/2=l.5分钟)。
[0006]DPP-1V基因敲除小鼠和选择性DPP-1V抑制剂的体内/体外研究均显示，DPP-1V是GLP-1 (7-36)在体内的主要降解酶。GLP-1 (7_36)被DPP-1V降解成为GLP-1 (9-36),推测GLP-1 (9-36)为GLP-1 (7_36)的生理性拮抗剂。因此，抑制体内DPP-1V可使内源性GLP-1 (7-36)水平上升，减少其拮抗物GLP-1 (9_36)的生成。因此，DPP-1V抑制剂可能对与DPP-1V活性相关的疾病有效，例如2型糖尿病，糖尿病血脂异常，糖耐量降低(impairedglucose tolerance, IGT),空腹血糖受损(impaired fasting plasma glucose, IFG),代谢性酸中毒，酮病，食欲调节和肥胖。
[0007]抑制DPP-1V可成为2型糖尿病和肥胖的另一具有吸引力的疗法。尽管DPP-1V抑制剂能有效改善2型糖尿病患者的糖耐量，但许多抑制剂的半衰期较短，毒性较大。因此，需要开发在有效性、稳定性、选择性、毒性或药代动力学特性至少一个方面具优势的DPP-1V抑制剂用于2型糖尿病治疗。因此，本发明提供了一类新型DPP-1V抑制剂。
[0008]发明简要描述
[0009]本发明提供至少一个式(I)所示的化合物
[0010]
【权利要求】
1.至少一个式(I)所示的化合物
2.权利要求1所述的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中R2是烷基。
3.权利要求2的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中R2是甲基。
4.权利要 求1到3任一所述的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中R1是任选地被至少一个独立选自R6b的取代基取代的芳基。
5.权利要求4的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐,其中R1是任选地被至少一个独立选自R6b的取代基取代的苯基。
6.权利要求5的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐,其中R1任选地被至少一个选自卤素和氰基的取代基取代的苯基。
7.权利要求6的至少一个化合物，和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中R1选自2-氛基苯基,2-氣_5_氣苯基,2-氛基-5-氣苯基和2_漠_5_氣苯基。
8.药物组合物，包含权利要求1到7任一所述的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体。
9.权利要求1到7任一所述的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐在制备用于治疗对二肽基肽酶IV响应的病症的药物中的应用，包括，对已确认需要的患者给与有效量的权利要求1到7任一所述的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐。
10.权利要求1到7任一所述的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐在制备用于治疗选自胰岛素抵抗、高血糖以及II型糖尿病的药物中的应用，包括对已确认需要的患者给与有效量的权利要求1到7任一所述的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐。
【文档编号】A61P5/50GK103664873SQ201310676817
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2010年12月28日 优先权日:2009年12月30日
【发明者】王为波, 李同双 申请人:深圳信立泰药业股份有限公司