一种治疗糖尿病足的油脂性基质中药软膏制剂及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明公开了一种治疗糖尿病足的油脂性基质中药软膏制剂，具体涉及由紫草、朱砂、龙血竭、黄芪、阿胶、冰片6味中药及特定的基质辅料组成的油脂性基质软膏。此外，本发明还公开了该制剂的制备工艺方法和用途。本发明的外用中药复方软膏剂可以控制糖尿病足坏疽发展、促进疮面肉芽生长、使坏疽愈合。本软膏具有良好的附着性与涂布性，各药物分散均匀、质量稳定、性状良好，稠度适宜，适合临床应用，而且临床未见明显不良反应，可用于治疗糖尿病足。
【专利说明】一种治疗糖尿病足的油脂性基质中药软膏制剂及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001]本发明属中药领域，涉及治疗糖尿病足的药物。具体涉及一种能控制糖尿病足坏疽发展、促进疮面肉芽生长、使坏疽愈合的外用中药油脂性基质软膏制剂及其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002]糖尿病足(Diabetic Foot，DF)又称为糖尿病性肢端坏疽，是糖尿病主要的严重并发症之一，也是糖尿病患者致残的主要原因。糖尿病足治疗难度大，周期长，截肢率、致死率、复发率高，给患者造成身心伤害的同时也给社会造成沉重的经济负担。虽然中西医药物内科治疗结合局部清创及中西药外科换药对部分DF患者疗效满意，血管重建术和血管腔内介入技术在许多医院的逐渐开展，使DF的截肢率有所下降，但糖尿病足的治疗仍是目前临床的难题。因此积极治疗糖尿病足溃疡显得尤为重要。
[0003]糖尿病足的发病机制系多因素参与，错综复杂。而聚焦于某一单一环节或靶点来防治多环节的复杂病变，比较困难，这也是现代医学迄今未寻得理想药物的重要原因之一。中医中药在防治糖尿病足溃疡方面具有独特的疗效优势，尤其在外用药上其优势更加明显。中医外治法具有操作简单、 取材容易、费用低廉等优点，并有许多丰富的剂型可供选择，可据疮面的情况灵活选用。如何从扎实的临床研究积累提炼出糖尿病足核心的中医发病机制，并从长期临床有效的治疗经验中发掘研制理想的中药外治制剂是填补目前糖尿病足中药外治的空白，提高糖尿病足外治整体水平的关键。中药复方外用制剂是通过多途径、多层次作用实现的，呈现出综合效应，与糖尿病足发生发展的复杂机理相对应，这正是中医药整体观念的优势所在。
【发明内容】
[0004]本发明的目的是研制开发出一种疗效确切、使用方便、无明显毒副作用的治疗糖尿病足的新型中药外用复方制剂(油脂性基质软膏剂)，建立并稳定其制备方法。具体涉及一种能控制糖尿病足坏疽发展、促进疮面肉芽生长、使坏疽愈合的有效外用配方。
[0005]本发明所述的治疗糖尿病足的外用中药软膏制剂源于我国著名中医糖尿病足专家奚九一教授近50年治疗糖尿病足的经验方，经过临床长期验证，疗效确切。在前期研究的基础上，进一步优化组方，形成了由朱砂、紫草、黄芪、龙血竭、阿胶、冰片6味中药组成的经验方。具有清热解毒、祛腐化瘀、补气生肌的功效。临床应用的紫朱软膏在制剂加工工艺上存在着制备工艺简单，制剂粗糙，使用不方便，质量不稳定，包装贮藏滞后等诸多问题。本发明以传统中医药理论为指导，运用现代制药技术对紫朱软膏进行工艺改进，开发出一种安全稳定有效的配合中医外科清创术治疗糖尿病足溃疡的药物制剂。
[0006]本发明按照SFDA颁布的《中药注册管理办法》中药、天然药物分类6的要求。通过对前期有效的组方药材研究、适宜辅料研究、制剂工艺研究、软膏性状研究等，研制一种具有清热解毒、祛腐生肌、补气益血的功效、无明显毒副作用的治疗糖尿病足的中药外用油脂性基质软膏制剂。
[0007]在本发明的一方面，提供一种治疗糖尿病足的油脂性基质中药软膏制剂，它是由有效成分与基质辅料制成，所述有效成分由以下重量份的原料药制成:朱砂7份、紫草3份、黄芪3份、龙血竭6份、阿胶5份、冰片1份；所述基质辅料包括如下重量份的组分:羊毛脂30份、凡士林94.5份、泊洛沙姆18824份、聚乙二醇40001份、硬脂酸甘油酯10.5份、丙二醇5份、水10份、对羟基苯甲酸乙酯0.06份。
[0008]在本发明中朱砂采用200目水飞朱砂工业化成品；阿胶以电动粉碎机粉碎为60目粉末；紫草、冰片为有效成分热不稳定药材，采用气流粉碎方式处理；黄芪纤维性较强，分步采用醇提取和水提取浸膏；龙血竭制备成固体分散体以改善其在辅料中的分散性。
[0009]在本发明的另一方面，提供本发明所述的软膏制剂的制备工艺方法，需将上述处理好的药材与基质按照优化的工艺流程混匀，制成软膏制剂。具体通过下述步骤制备:
[0010]①以55~60°C水溶解黄芪提取物，加入聚乙二醇4000，在液面上均匀的撒入阿胶粉末使其烊化在水中，加入羊毛脂吸收水液，搅拌均匀；升高溶液温度至80~85°C，加入龙血竭固体分散体，使其熔融，快速搅拌使形成的混合物混匀，并持续搅拌至混合物冷却；
[0011]②白凡士林与硬脂酸甘油酯混合，加热至熔融，混匀，加入朱砂充分搅拌研磨，于40~45°C左右加入紫草粉末，搅拌分散均匀；冰片置于含对羟基苯甲酸乙酯12.5mg/ml的丙二醇溶液中，在75~80°C水浴下溶解至无沙粒感，冷却后加入上述白凡士林与硬脂酸甘油酯混合物中混匀；
[0012]③将上述两步骤所得的产物混合，搅拌均匀，冷却即得软膏成品。
[0013]步骤①中，所述龙·血竭固体分散体采用如下方法制备:龙血竭用适量90~95%乙醇至完全溶解，加入80~85°C熔融的泊洛沙姆188中，搅拌均匀，挥去95%乙醇，得到龙血竭的固体分散体。
[0014]所述朱砂采用200目水飞朱砂工业化成品；所述阿胶以电动粉碎机粉碎为60目粉末；所述紫草、冰片采用气流粉碎方式处理；所述黄芪提取物分步采用醇提取和水提取浸膏，具体采用如下方法制得:先以8倍量75%乙醇提取两次黄芪，再将醇提后的药渣以6倍量水提取三次，得到醇提取和水提取浸膏。
[0015]在本发明的另一方面，提供所述的软膏制剂在制备治疗糖尿病足的药物中的应用。
[0016]本发明中药外用软膏制剂的使用，每日I次，每次I片药膏贴布或于患处均匀涂抹薄薄一层(平均每cm2药膏贴布含软膏0.15克)，以半个月为一个疗程，可连续使用2个疗程，具体使用量和周期需专业临床医师根据剂型、患者的体质、创面的情况作调整。
[0017]本发明所述的外用中药软膏制剂，主要以糖尿病足为研究对象，将传统中药制剂的优势和特色与现代科学技术结合，应用新工艺、新技术、新辅料，填补目前无治疗糖尿病足专病药物的空白。在明确其中医病机基础上，开发出治疗糖尿病足的安全、有效、稳定、可控的纯中药制剂。
[0018]本发明制备的油脂性基质中药软膏制剂由药物和基质辅料两部分组成，作为软膏的赋形剂以及药物的载体，基质辅料对软膏的质量、药物的分散有着很大的影响。油脂性的基质滑润、无刺激性，对皮肤有保护和软化作用，且凡士林作为基质辅料可以起到封闭伤口和维持伤口一定湿润度的作用。本软膏具有良好的附着性与涂布性，各药物分散均匀、质量稳定、性状良好，稠度适宜，适合临床应用，而且临床未见明显不良反应，同时具有价格低廉、容易储存、使用方便的优势，值得进一步研究和临床推广运用。
[0019]本发明的外用中药复方软膏剂可以控制糖尿病足坏疽发展、促进疮面肉芽生长、使坏疽愈合。本软膏具有良好的附着性与涂布性，各药物分散均匀、质量稳定、性状良好，稠度适宜，适合临床应用，而且临床未见明显不良反应，可用于治疗糖尿病足。
【专利附图】
【附图说明】
[0020]图1是本发明油脂性基质中药软膏制剂的制备工艺流程图。
[0021]图2是本发明试验例I中湿性糖尿病足大鼠模型各组用药后肝肾HE结果示意图，其中，A:正常溃疡组，B:糖尿病组，D:糖尿病感染溃疡对照组，ZO:基质对照组组，Zl:中药小剂量组，Z2:中药中剂量组，Z3:中药高剂量组，C:西药对照组。
[0022]图3是本发明试验例I中中药组不同时间段血液Hg含量变化示意图。
[0023]图4是本发明试验例I中Elisa结果示意图。
[0024]图5A和图5B是本发明试验例I中Western blot结果示意图。
[0025]图6A-图6F和图7是本发明试验例I中Real-time PCR结果示意图。其中，图6A是E-Ca扩增曲线；图6B是E-Ca溶解曲线；图6C是GAPDH扩增曲线；图6D是GAPDH溶解曲线；图6E是VEGF扩增曲线； 图6F是VEGF溶解曲线。
[0026]图8和图9是本发明试验例I中免疫组化(IHC)结果示意图。
【具体实施方式】
[0027]以下通过实施例对本发明作进一步的阐述:
[0028]实施例1
[0029]本发明的油脂性基质紫朱软膏制剂组方及制备方法如下所述:
[0030]I油脂性基质紫朱软膏组方药材及基质辅料
[0031]药材(以40g软膏量计):朱砂3.5kg、紫草1.5kg、龙血竭3kg、黄苗1.5kg、阿胶
2.5kg、冰片 0.5kg。
[0032]基质辅料包括(以IOOkg软膏量计):羊毛脂15kg、凡士林47.25kg、泊洛沙姆18812kg、聚乙二醇40000.5kg、硬脂酸甘油酯5.25kg、丙二醇2.5kg、水5kg、对羟基苯甲酸乙酯 0.03kg。
[0033]其中，朱砂采用200目水飞朱砂工业化成品；阿胶以电动粉碎机粉碎为60目粉末；紫草、冰片为有效成分热不稳定药材，采用气流粉碎方式处理；黄芪纤维性较强，分步采用醇提取和水提取浸膏，先以8倍量75%乙醇提取两次，再将醇提后的药渣以6倍量水提取三次，得到醇提取和水提取浸膏；龙血竭制备成固体分散体以改善其在辅料中的分散性。
[0034]2软膏的处方设计
[0035]原临床使用处方采用凡士林和羊毛脂作为处方基质，并加入适量薄荷醇作为吸收促进剂，其制备方法为:称取朱砂、冰片、龙血竭，粉碎后过100目筛成细粉；称取阿胶、黄芪、紫草，粉碎后过100目筛成细粉；将上述过筛后的中药细粉混合均匀，备用；称取薄荷脑加入适量95%乙醇，搅拌溶解后成薄荷醇溶液；称取黄凡士林,水浴加热,全部烊化后加入对羟基苯甲酸乙酯，搅拌使对羟基苯甲酸乙酯全部溶解；待上述烊化的黄凡士林稍冷后，加入以制备的薄荷醇溶液，搅拌均匀，置于搅拌机上搅拌，边搅拌边分次加入以混合的中药细粉，待药粉全部加入后，继续搅拌至半凝固状，即得。
[0036]本发明考虑临床使用情况需要，仍沿用油膏型基质，但对使用辅料的种类、配比以及制备工艺进行了重新设计。同时，由于原药材经过前处理，溶出和分散性能有所提升，故不再另行添加吸收促进剂。
[0037]本处方中应用白凡士林有利于创面的保湿和润滑作用，且有适宜的粘稠性和涂展性，性质稳定无刺激性；羊毛脂有较强的吸水性，可吸收约2倍重量的水，可改善凡士林的吸水性，能牢固粘附与皮肤上，不易洗去；硬脂酸甘油酯作为基质的稳定剂或增稠剂，可使基质对温度变化的敏感度降低；泊洛沙姆188是固体分散体的载体，由于用量较大，对软膏基质的性状产生明显影响，也应被视为主辅。处方中含有少量的水，且添加少量PEG4000起稳定和增粘作用；丙二醇用以溶解分散冰片。为防止软膏被微生物污染发生变质，软膏中需加入适当的防腐剂，但由于处方中含有较大剂量的朱砂，本身即有一定的防腐作用，防腐剂的用量可适当降低，对羟基苯甲酸乙酯作为防腐剂，具有低毒、无臭无味、不挥发、性质稳定无刺激性的优点，用量为0.03%。
[0038]3软膏评价指标
[0039]3.1外观性状评价指标
[0040]根据药典要求，合格软膏应稠度适宜、细腻均匀、易涂展、易清洗、无变质现象。根据此要求，结合临床使用需要，设定软膏的外观评价标准，以总分5分(细腻度I分、粘稠度2分、涂布性2分)对软膏外观进行打分。评分标准见表1。
[0041]表1外观评价指标
[0042]
【权利要求】
1.一种治疗糖尿病足的油脂性基质中药软膏制剂，它是由有效成分与基质辅料制成，其特征在于，所述有效成分由以下重量份的原料药制成:朱砂7份、紫草3份、黄芪3份、龙血竭6份、阿胶5份、冰片1份；所述基质辅料包括如下重量份的组分:羊毛脂30份、凡士林94.5份、泊洛沙姆18824份、聚乙二醇40001份、硬脂酸甘油酯10.5份、丙二醇5份、水10份、对羟基苯甲酸乙酯0.06份。
2.按权利要求1所述的油脂性基质中药软膏制剂的制备工艺方法，其特征在意，包括下述步骤: ①以55~60°C水溶解黄芪提取物，加入聚乙二醇4000，在液面上均匀的撒入阿胶粉末使其烊化在水中，加入羊毛脂吸收水液，搅拌均匀；升高溶液温度至80~85°C，加入龙血竭固体分散体，使其熔融，快速搅拌使形成的混合物混匀，并持续搅拌至混合物冷却； ②白凡士林与硬脂酸甘油酯混合，加热至熔融，混匀，加入朱砂充分搅拌研磨，于40~45°C左右加入紫草粉末，搅拌分散均匀；冰片置于含对羟基苯甲酸乙酯12.5mg/ml的丙二醇溶液中，在75~80°C水浴下溶解至无沙粒感，冷却后加入上述白凡士林与硬脂酸甘油酯混合物中混匀； ③将上述两步骤所得的产物混合，搅拌均匀，冷却即得软膏成品。
3.按权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤①中，所述龙血竭固体分散体采用如下方法制备:龙血竭用适量90~95%乙醇至完全溶解，加入80~85°C熔融的泊洛沙姆188中，搅拌均匀，挥去95%乙醇，得到龙血竭的固体分散体。
4.按权利要求2所述的方法，其特征在于，所述朱砂采用200目水飞朱砂工业化成品；所述阿胶以电动粉碎机粉碎为60目粉末；所述紫草、冰片采用气流粉碎方式处理；所述黄芪提取物分步采用醇提取和水提取浸膏，具体采用如下方法制得:先以8倍量75%乙醇提取两次黄芪，再将醇提后的药·渣以6倍量水提取三次，得到醇提取和水提取浸膏。
5.按权利要求1所述的制剂在制备治疗糖尿病足的药物中的应用。
【文档编号】A61K35/36GK103705694SQ201310680798
【公开日】2014年4月9日 申请日期:2013年12月12日 优先权日:2013年12月12日
【发明者】柳国斌, 于鑫, 李西林, 韩强 申请人:上海中医药大学附属曙光医院