一种治疗糖尿病足的水溶性基质中药软膏制剂及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明公开了一种治疗糖尿病足的水溶性基质中药软膏制剂，具体涉及由紫草、朱砂、龙血竭、黄芪、阿胶、冰片6味中药及特定的基质辅料组成的水溶性基质软膏。此外，本发明还公开了该制剂的制备工艺方法和用途。本发明的外用中药复方软膏剂可以控制糖尿病足坏疽发展、促进疮面肉芽生长、使坏疽愈合。本软膏易于洗除，尤其针对糜烂创面具有优势，对于糖尿病足的渗出液及分泌物能够起到吸收作用。本软膏具有良好的附着性与涂布性，各药物分散均匀、质量稳定、性状良好，稠度适宜，适合临床应用，可以用于治疗糖尿病足以改善临床用药情况，扩大紫朱软膏的临床应用范围，提高治疗效果。
【专利说明】一种治疗糖尿病足的水溶性基质中药软膏制剂及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001]本发明属中药领域，涉及治疗糖尿病足的药物。具体涉及一种能控制糖尿病足坏疽发展、促进疮面肉芽生长、使坏疽愈合的外用中药水溶性基质软膏制剂及其制备方法和用途。
【背景技术】 [0002]糖尿病足(Diabetic Foot，DF)又称为糖尿病性肢端坏疽，是糖尿病主要的慢性并发症之一,也是糖尿病患者致残的主要原因。WHO对糖尿病足定义为:糖尿病患者由于合并神经病变及各种不同程度末梢血管病变而导致下肢感染、溃疡形成和(或)深部组织的破坏。糖尿病足治疗难度大，周期长，截肢率、致死率、复发率高，给患者造成身心伤害的同时也给社会造成沉重的经济负担。随着代谢性疾病糖尿病发生率的增高，糖尿病足的发生率也在不断的增加。因此，积极治疗糖尿病足溃疡显得尤为重要，而近年来中医药对糖尿病足等糖尿病周围神经病变的治疗和研究也有了一定的进展和成绩。
[0003]中医中药在防治糖尿病足溃疡方面具有独特的疗效优势，尤其在外用药上其优势更加明显。中医外治法具有操作简单、取材容易、费用低廉等优点，并有许多丰富的剂型可供选择，可据疮面的情况灵活选用。如何从扎实的临床研究积累提炼出糖尿病足核心的中医发病机制，并从长期临床有效的治疗经验中发掘研制理想的中药外治制剂是填补目前糖尿病足中药外治的空白，提高糖尿病足外治整体水平的关键。中药复方外用制剂是通过多途径、多层次作用实现的，呈现出综合效应，与糖尿病足发生发展的复杂机理相对应，这正是中医药整体观念的优势所在。
【发明内容】
[0004]本发明要解决的技术问题之一是提供一种疗效确切、使用方便、无明显毒副作用的治疗糖尿病足的新型中药外用复方制剂(水溶性基质软膏剂)。具体涉及到能控制糖尿病足坏疽发展、促进疮面肉芽生长、使坏疽愈合的有效外用配方。
[0005]本发明要解决的技术问题之二是提供该制剂的制备方法。
[0006]本发明要解决的技术问题之三是提供该制剂的用途。
[0007]本发明按照SFDA颁布的《中药注册管理办法》中药、天然药物分类6的要求。通过对前期有效的组方药材研究、适宜辅料研究、制剂工艺研究、软膏性状研究等，研制一种具有清热解毒、祛腐生肌、补气益血的功效、无明显毒副作用的治疗糖尿病足的中药外用水溶性基质软膏制剂。
[0008]紫朱软膏是上海中医药大学附属曙光医院借鉴奚九一教授治疗糖尿病足的经验方“捞底膏”，进一步优化组方，形成的由朱砂、紫草、黄芪、龙血竭、阿胶、冰片等6味中药组成的中药复方。全方以朱砂、紫草为君。其中朱砂具解毒祛腐之功；紫草有凉血活血之效，两君相得益彰，共凑清热解毒、祛腐化瘀之效；黄芪味甘性微温，为补气生肌之要药，托毒退肿之上品。阿胶、龙血竭同为甘平之品，均有补血生肌之功，其中阿胶补血滋阴俱佳，龙血竭为治疗溃疡不敛之要药，三者共为臣药；佐以冰片，味辛，通透肌腠以助药效。全方六药，共凑清热解毒、祛腐生肌、补气益血之功。临床常用以羊毛脂、凡士林等为主要基质的油脂性基质软膏。但是，油脂性基质软膏不易于清洗，且与分泌物不易混合。而水溶性基质软膏易于洗除，尤其针对糜烂创面具有优势，对于糖尿病足的渗出液及分泌物能够起到吸收作用。因此，对水溶性基质的紫朱软膏进行研究，可以改善临床用药情况，扩大紫朱软膏的临床应用范围，提闻治疗效果。
[0009]在本发明的一方面，提供一种治疗糖尿病足的水溶性基质中药软膏制剂，它是由有效成分与基质辅料制成，所述有效成分由以下重量份的原料药组成:朱砂7份、紫草3份、黄芪3份、龙血竭6份、阿胶5份、冰片1份；所述基质辅料包括如下重量份的组分:泊洛沙姆40734份、泊洛沙姆18824份、水70份、丙三醇26份、聚乙二醇4009份、聚乙二醇15009份、聚乙二醇40003份、对羟基苯甲酸乙酯0.06份。
[0010]在本方中朱砂采用200目水飞朱砂工业化成品；阿胶以电动粉碎机粉碎为60目粉末；紫草、冰片为有效成分热不稳定药材，采用气流粉碎方式处理；黄芪纤维性较强，先以8倍量75%乙醇提取两次，再将醇提后的药渣以6倍量水提取三次，得到醇提取和水提取浸膏；龙血竭制备成固体分散体以改善其在辅料中的分散性。
[0011]在本发明的另一方面，提供本发明所述的软膏制剂的制备工艺方法，需将上述处理好的药材与水溶性基质按照优化的工艺流程混匀，制成软膏制剂。具体通过下述步骤制备:
[0012]步骤1，龙血竭 固体分散体的制备:龙血竭用适量90~95%乙醇至完全溶解，加入80~85°C熔融的泊洛沙姆188中，搅拌均匀，挥去95%乙醇，得到龙血竭的固体分散物；
[0013]步骤2，黄芪提取物用适量纯水混匀，阿胶加纯水55~60°C下烊化，形成阿胶水溶液；并将上述两种水溶液混合均匀后加入到熔融的泊洛沙姆407中，持续搅拌均匀；另在不超过40°C温度下将冰片溶解在丙三醇中加入到上述混合物中，搅拌均匀后，再加入聚乙二醇400、聚乙二醇1500及聚乙二醇4000，混合均匀后将其加入到龙血竭的固体分散物中，持续搅拌均匀冷却至室温；
[0014]步骤3，将朱砂细粉、紫草细粉加入，并加入对羟基苯甲酸乙酯，持续搅拌使其分散均匀即得。
[0015]所述朱砂采用200目水飞朱砂工业化成品；所述阿胶以电动粉碎机粉碎为60目粉末；所述紫草、冰片采用气流粉碎方式处理；所述黄芪提取物分步采用醇提取和水提取浸膏，具体采用如下方法制得:先以8倍量75%乙醇提取两次黄芪，再将醇提后的药渣以6倍量水提取三次，得到醇提取和水提取浸膏。
[0016]在本发明的另一方面，提供所述的软膏制剂在制备治疗糖尿病足的药物中的应用。
[0017]本发明中药外用软膏制剂的使用，每日I次，每次I片药膏贴布或于患处均匀涂抹薄薄一层(平均每cm2药膏贴布含软膏0.15克)，以半个月为一个疗程，可连续使用2个疗程，具体使用量和周期需专业临床医师根据剂型、患者的体质、创面的情况作调整。
[0018]本发明所述的外用中药软膏制剂，主要以糖尿病足为研究对象，将传统中药制剂的优势和特色与现代科学技术结合，应用新工艺、新技术、新辅料，填补目前无治疗糖尿病足专病药物的空白。在明确其中医病机基础上，开发出治疗糖尿病足的安全、有效、稳定、可控的纯中药制剂。本发明的外用中药复方软膏剂可以控制糖尿病足坏疽发展、促进疮面肉芽生长、使坏疽愈合。本软膏易于洗除，尤其针对糜烂创面具有优势，对于糖尿病足的渗出液及分泌物能够起到吸收作用。具有良好的附着性与涂布性，各药物分散均匀、质量稳定、性状良好，稠度适宜，适合临床应用，可以用于治疗糖尿病足以改善临床用药情况，扩大紫朱软膏的临床应用范围，提高治疗效果。
【专利附图】
【附图说明】
[0019]图1是本发明软膏制剂的制备工艺流程图。
[0020]图2是本发明试验例I中湿性糖尿病足大鼠模型各组用药后肝肾HE结果示意图，其中，A:正常溃疡组，B:糖尿病组，F:糖尿病感染溃疡对照组，GZO:基质对照组组，GZl:中药小剂量组，GZ2:中药中剂量组，GZ3:中药高剂量组，E:西药对照组。
[0021]图3是本发明试验例I中中药组不同时间段血液Hg含量变化示意图。
[0022]图4是本发明试验例I中Elisa结果示意图。
[0023]图5A和图5B是本发明试验例I中Western blot结果示意图。
[0024]图6A-图6F和图7是本发明试验例I中Real-time PCR结果示意图；其中，图6A是E-Ca扩增曲线；图6B是E-Ca溶解曲线；图6C是GAPDH扩增曲线；图6D是GAPDH溶解曲线；图6E是VEGF扩增曲线；图6F是VEGF溶解曲线。
[0025]图8和图9是本发明试验例I中免疫组化(IHC)结果示意图。
【具体实施方式】
·[0026]以下通过制备实施例对本发明作进一步的阐述:
[0027]实施例1
[0028]本发明所涉及的水溶性基质紫朱软膏制剂组方、制备方法以及处方优化筛选方法如下所述:
[0029]I水溶性基质紫朱软膏组方药材及基质辅料
[0030]药材(以40g软膏量计):朱砂1.4g、紫草0.6g、龙血竭1.2g、黄苗0.6g、阿胶lg、冰片0.2g。
[0031]基质辅料(以40g软膏量计):泊洛沙姆4076.8g、泊洛沙姆1884.8g、水Hg、丙三醇(甘油)5.2g、聚乙二醇(PEG)4001.8g、聚乙二醇(PEG) 15001.8g、聚乙二醇(PEG)40000.6g、对羟基苯甲酸乙酯0.012g。
[0032]其中，朱砂采用200目水飞朱砂工业化成品；阿胶以电动粉碎机粉碎为60目粉末；紫草、冰片为有效成分热不稳定药材，采用气流粉碎方式处理；黄芪纤维性较强，分步采用醇提取和水提取浸膏，先以8倍量75%乙醇提取两次，再将醇提后的药渣以6倍量水提取三次，得到醇提取和水提取浸膏；龙血竭制备成固体分散体以改善其在辅料中的分散性。
[0033]泊洛沙姆无毒、无刺激性，安全性高，并且易于涂布，作为软膏的赋形剂；丙三醇为吸湿剂；聚乙二醇为水溶性软膏常用基质，辅助成型；对羟基苯甲酸乙酯为防腐剂。
[0034]2水溶性基质紫朱软膏的制备工艺与方法
[0035]2.1龙血竭固体分散体的制备:龙血竭用适量95%乙醇至完全溶解，加入80°C熔融的泊洛沙姆188中，搅拌均匀，挥去95%乙醇，得到龙血竭的固体分散物。
[0036]2.2黄芪提取物用适量纯水混匀，阿胶加纯水60°C下烊化，形成阿胶水溶液。并将两种水溶液混合均匀后加入到熔融的泊洛沙姆407中，持续搅拌均匀。另在40°C下将冰片溶解在甘油中加入到上述混合物中，搅拌均匀后，再加入PEG400、PEG1500及PEG4000，混合均匀后将其加入到龙血竭的固体分散物中，持续搅拌均匀冷却至室温；最后将朱砂细粉、紫草细粉加入，并加入对羟基苯甲酸乙酯，持续搅拌使其分散均匀即得。具体制备工艺流程图如图1所示。
[0037]3优选组分的确定
[0038]在软膏基质配比筛选的过程中，常采用正交设计法筛选。根据预试验的结果，发现影响紫朱软膏成膏性状的主要因素为纯水用量(A)、泊洛沙姆407用量(B)、聚乙二醇400用量(C)、聚乙二醇4000用量(D)，对此4个因素进行正交实验的考察，每个因素设3个水平，因素水平表见表1。
[0039]表1因素水平表
[0040]
【权利要求】
1.一种治疗糖尿病足的水溶性基质中药软膏制剂，它是由有效成分与基质辅料制成，其特征在于，所述有效成分由以下重量份的原料药组成:朱砂7份、紫草3份、黄芪3份、龙血竭6份、阿胶5份、冰片1份；所述基质辅料包括如下重量份的组分:泊洛沙姆40734份、泊洛沙姆18824份、水70份、丙三醇26份、聚乙二醇4009份、聚乙二醇15009份、聚乙二醇40003份、对羟基苯甲酸乙酯0.06份。
2.按权利要求1所述的水溶性基质中药软膏制剂的制备工艺方法，其特征在于，包括下述步骤: 步骤1，龙血竭固体分散体的制备:龙血竭用适量90~95%乙醇至完全溶解，加入80~85°C熔融的泊洛沙姆188中，搅拌均匀，挥去95%乙醇，得到龙血竭的固体分散物； 步骤2，黄芪提取物用适量纯水混匀，阿胶加纯水55~60°C下烊化，形成阿胶水溶液；并将上述两种水溶液混合均匀后加入到熔融的泊洛沙姆407中，持续搅拌均匀；另在不超过40°C温度下将冰片溶解在丙三醇中加入到上述混合物中，搅拌均匀后，再加入聚乙二醇400、聚乙二醇1500及聚乙二醇4000，混合均匀后将其加入到龙血竭的固体分散物中，持续搅拌均匀冷却至室温； 步骤3，将朱砂细粉、紫草细粉加入，并加入对羟基苯甲酸乙酯，持续搅拌使其分散均匀即得。
3.按权利要求2所述的方法，其特征在于，所述朱砂采用200目水飞朱砂工业化成品；所述阿胶以电动粉碎机粉碎为60目粉末；所述紫草、冰片采用气流粉碎方式处理；所述黄芪提取物分步采用醇提取和水提取浸膏，具体采用如下方法制得:先以8倍量75%乙醇提取两次黄芪，再将醇提后的药渣以6倍量水提取三次，得到醇提取和水提取浸膏。
4.按权利要求1所述的制剂在制备治疗糖尿病足的药物中的应用。
【文档编号】A61P3/10GK103656091SQ201310680821
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2013年12月12日 优先权日:2013年12月12日
【发明者】柳国斌, 于鑫, 李西林, 韩强 申请人:上海中医药大学附属曙光医院