辛伐他汀的新用途
【专利摘要】本发明公开了辛伐他汀的新用途。本发明所公开的辛伐他汀的新用途如下：A、辛伐他汀在制备抑制细胞中YAP活性的产品（如试剂）中的应用。B、辛伐他汀在制备降低细胞中RHAMM表达水平的产品（如试剂）中的应用。C、辛伐他汀在制备抑制肿瘤细胞迁移和/或浸润产品（如试剂）中的应用。
【专利说明】辛伐他汀的新用途
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及辛伐他汀的新用途。
【背景技术】
[0002]乳腺癌(breast cancer)是发达国家和发展中国家女性最常见的肿瘤。全球每年有120万妇女患乳腺癌，50万妇女死于乳腺癌。欧美发达国家，每8-9人中就有I人患有乳腺癌。在发展中国家，由于寿命延长、城镇化以及采取西方生活方式，乳腺癌的发病率急剧升高。在我国，北京、上海、天津、广州、深圳等大城市的统计显示乳腺癌同样是我国女性最常见的恶性肿瘤，且发病率呈逐年上升趋势。数据表明:我国女性乳腺癌发病率逐年上升，目前已经从五年前的十万分之十七增加到去年的十万分之五十二，上升超过三倍；死亡率增长了 38.91%。其中发病率最高的是北京、上海、广州、深圳等经济发达的大城市，生活水平的高低与发病率的高低成正比。目前治疗乳腺癌尤其是晚期乳腺癌采用的传统的手术、放疗和化疗疗效有限，乳腺癌仍高居女性癌症杀手的榜首。其预后同疾病范围是否已有转移密切相关，尤其局部晚期病变的患者大多已出现远处器官的转移，5年生存率仅为10~30%。因此，揭示乳腺癌进展及癌转移的分子机制，可为研发更有效的临床预后、疗效等的生物标志物(biomarkers)及分子祀向药物奠定理论基础,具有极重要的临床意义。
[0003]针对乳腺癌进展及癌转移(progression and metastasis)的分子机制的研究愈来愈成为国内外研究的热点。乳腺癌进展及癌转移涉及癌细胞的能动性(motile)表征，而癌细胞的积极的迁移(migration)运动是其进一步侵袭(invasion)周围组织及转移(metastasis)至淋巴组织及远处其他器官的前提，这一系列复杂过程受多种因子影响，包括多种生长因子(growth factors)、细胞因子(cytokines)、趋化因子(chemokines)以及肿瘤微环境的细胞外基质(extra`cellular matrix, ECM)等。细胞外基质成分之一的透明质酸(HyalUronan，HA)是含有葡萄糖醛酸及N-乙酰氨基葡萄糖的阴离子聚合体，与肿瘤侵袭与转移密切相关。而结合透明质酸并介导细胞运动的透明质酸介导的运动受体(Receptorfor hyaluronan-mediated motility,RHAMM)可结合有丝分裂纺锤体而促进细胞分裂间期微管的不稳定性及纺锤体的完整性。独特的是，RHAMM有可通过非经典的途径被输出到细胞膜表面与⑶44相互作用，从而促进⑶44-介导的通过结合并激活ERK1，2，进而激活细胞能动性相关基因的表达。
[0004]Hippo信号通路及其下游的效应器Yes相关蛋白(Yes-associated protein, YAP)从果蝇至哺乳动物高度保守，在调控器官大小、组织再生及干细胞自我更新等方面发挥决定作用。YAP能够进入细胞核，与核内的转录因子相互结合，启动下游靶基因的转录。Hippo信号通路一旦被激活，上游激酶磷酸化YAP，被磷酸化的YAP能够与细胞骨架蛋白14-3-3相互作用，停留在胞质内，不能进入细胞核激活基因转录。TEAD是细胞核内与YAP结合最主要的转录因子，YAP与TEAD结合后，依赖TEAD中DNA结合功能域，启动下游基因转录。
[0005]辛伐他汀(simvastatin)(结构式如式I)是甲轻戍酸通路(Mevalonate pathway)中限速酶 HMG-CoA 还原酶(3-hydroxy-methylglutaryl CoA reductase, HMGCR)的特异性抑制剂，一直被用来治疗高胆固醇血症及预防心血管疾病。他汀类药物对HMGCR的抑制，可阻碍mevalonate pathway,从而减少Mevalonate及下游产物类异戍二烯(Isoprenoids)的生成，进而影响多种重要的细胞功能，包括重要信号蛋白(如RhoA、Ras、Rac、Rap、Rab等G-protein 家族成员)的翻译后修饰(包括 geranylgeranylation/farnesylation)、信号传
导、胆固醇合成、细胞膜的完整性、以及细胞周期的调控。
[0006]
【权利要求】
1.辛伐他汀在制备抑制细胞中YAP活性的产品中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于:所述抑制细胞中YAP活性为提高细胞中YAP的磷酸化水平和促进YAP的出核。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于:所述抑制细胞中YAP活性促进细胞中YAP的出核。
4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于:所述抑制细胞中YAP活性为提高细胞中YAP的磷酸化水平。
5.辛伐他汀在制备降低细胞中RHAMM表达水平的产品中的应用。
6.根据权利要求1-5中任一所述的应用，其特征在于:所述细胞为肿瘤细胞。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于:所述肿瘤细胞为乳腺癌细胞。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于:所述乳腺癌细胞为三阴性乳腺癌细胞。
9.辛伐他汀在制备抑制肿瘤细胞迁移和/或浸润产品中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于:所述肿瘤细胞为乳腺癌细胞；进一步所述乳腺癌细胞具体为三阴性乳 腺癌细胞。
【文档编号】A61K31/366GK103705505SQ201310703878
【公开日】2014年4月9日 申请日期:2013年12月19日 优先权日:2013年12月19日
【发明者】黄来强, 王中原, 吴彦萍, 张扬清, 王海峰 申请人:清华大学深圳研究生院