9-去甲基小檗碱在制备降血糖药物中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种具有降血糖作用的化合物，9-去甲基小檗碱。9-去甲基小檗碱是来源于天然药物小檗碱的体内主要代谢产物，又名小檗红碱。通过高血糖模型动物研究发现9-去甲基小檗碱具有良好的降低血糖作用，连续用药6周没有发现明显毒副作用。该发现可能导致一种新降血糖药物发现，为临床治疗糖尿病及相关疾病提供另一个可选择药物。
【专利说明】9-去甲基小檗碱在制备降血糖药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及具有降血糖药理作用的9-去甲基小檗碱及其潜在的临床应用，具体涉及9-去甲基小檗碱在高糖模型动物上显示出较好的降血糖作用，有望通过进一步研究和开发成为一类创新药物，用于临床降低血糖和糖尿病治疗。
【背景技术】
[0002]糖尿病是引起心脑血管疾病的主要危险因子，相对一部分糖尿病患者会发展成为糖尿病肾病，造成更大的危害。本发明中的9-去甲基小檗碱来源于天然药物黄连、具有降血糖作用、又有很高安全性的小檗碱，为小檗碱体内主要代谢产物，研究发现9-去甲基小檗碱具有比小檗碱更强的降血糖作用，有望通过进一步研究和开发，成为一类创新药物，用于临床降血糖和糖尿病治疗。
【发明内容】
[0003]发明人通过对小檗碱体内代谢产物进行研究，发现小檗碱体内主要代谢产物之一9-去甲基小檗碱具有良好的降血糖作用。有望经过研究用于临床降血糖和糖尿病治疗。
[0004]本发明的有益效果
[0005]本发明提供了 9-去甲基小檗碱在制备降血糖药物中的应用，实验证明9-去甲基小檗碱具有良好的降血糖作用，为制备降血糖药物提供了更多的选择。
【专利附图】
【附图说明】
[0006]附图1为9-去甲基小檗碱对模型小鼠血糖水平与体重的影响图。其中，C为正常饲料对照组；H为模型组(给予CMC-Na溶液)；BBR为小檗碱灌胃组(120mg / Kg.d)、M1 (1.g.)为9-去甲基小檗碱灌胃组(40mg / Kg.d) ；Ml(1.p.)为9-去甲基小檗碱腹腔注射组(20mg / Kg.d)。*Ρ〈0.05，**Ρ〈0.01vs 高脂模型组。
【具体实施方式】
[0007]本发明通过下面的实施例进行详细的解释，但并不意味着本发明仅限于此。
[0008]9-去甲基小檗碱降血糖作用实验研究
[0009]实例9-去甲基小檗碱降血糖作用
[0010]采用C57BL / 6小鼠(30只，购自军事医学科学院，体重18±2g)进行试验。用AIN93标准饲料(按热值计算，含脂肪10%，碳水化合物75.9%，蛋白质14.1 %，3601千卡/千克)和标准饲养环境下(自由饮食与饮水，昼夜交替，各12小时)，适应性饲养一周。随后，按体重随机分为5组，一组继续给予正常饲料，其它四组均给予高卡路里能量饲料(按热值计算，含脂肪60%，碳水化合物25.9%，蛋白质14.1%，热量为5018千卡/千克)(南通特洛菲饲料科技有限公司)，所有大鼠均可自由饮水。上述5组动物相同条件饲养，至3周时取血，分离血清，按照试剂盒说明(北京北化康泰临床试剂有限公司)测定血糖，确认高血糖模型成功。
[0011]高血糖组动物分为四组，分为空白灌胃组(给予CMC-Na空白溶液)、小檗碱灌胃组(BBR，120mg/Kg*d)、9-去甲基小檗碱灌胃组(40mg / Kg.d)、9_去甲基小檗碱腹腔注射组(20mg / Kg*d)，每3天称重一次。分别于给药后6周取血，分离血清，测定血糖，并进行统计分析(Student1 s t test,表 I,图1)。
[0012]测定结果表明，模型组经过喂食3周高卡路里能量饲料，动物血糖明显升高，说明造模成功。而小檗碱灌胃、9-去甲基小檗碱灌胃与腹腔注射均显著降低了小鼠体重和血糖参数。显示9-去甲基小檗碱具有良好降血糖作用。
[0013]表19-去甲基小檗碱给药后小鼠相关指标变化(n=6)
[0014]
【权利要求】
1.如式I所示的9-去甲基小檗碱用于治疗糖尿病及相关疾病。
2.除权利要求1中的9-去甲基小檗碱，还可以是与药学上可以接受的酸结合所形成的盐。药学上可接受的酸可以为有机酸、无机酸、氨基酸。酸的种类如柠檬酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、氢溴酸、硝酸、酒石酸、草酸、鞣酸、甲磺酸、泛酸、盐酸、硫酸、亚硫酸、焦亚硫酸、氢硫酸、磷酸、二氢磷酸、亚硫酸、丙酮酸、尼克酸、乳酸、乳清酸、抗坏血酸、叶酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、甘油酸、羟乙酸等各类有机和无机酸。以及氨基酸，如牛磺酸、甘氨酸、精氨酸、谷氨酸、赖氨酸等。
3.—种降血糖药物的组合物，由式I所示的9-去甲基小檗碱或权利要求2所述盐与一种或多种药学上可以接受的载体制成。
4.根据权利要求2中盐与3所述的药物组合物，其特征在于:还含有一种或多种其它降血糖活性成分。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于:在药物组合物中，式I化合物的纯度大于95%。
6.根据权利要求5中任一项所述的药物组合物，其特征在于:组合物被制成临床上可接受的剂型，包括口服以及胃肠外给药形式的各种剂型。例如片剂、胶囊、口服液、糖浆、颗粒、滴丸、口崩片、缓释片、贴剂、微丸、微囊、脂质体、微球、缓控释制剂；控释制剂；水针、冻干粉针、无菌粉针、输液等各类固体、半固体、液体、乳剂或混悬制剂。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于:所述药学上可接受的载体选自填充剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、吸附载体；溶剂、抗氧剂、吸附剂、渗透压调节剂、PH调节剂。
8.根据权利要求1中的用途，除了糖尿病病人外，还可以为因为各种原因导致的高血糖、糖代谢紊乱的病人。
【文档编号】A61K31/4375GK103919775SQ201310717235
【公开日】2014年7月16日 申请日期:2013年12月20日 优先权日:2013年12月20日
【发明者】王广基, 阿基业, 俞晓忆, 孙润彬, 毛勇, 冯思琦, 肖文璟 申请人:中国药科大学