脉络宁二氢蒽及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明涉及医药【技术领域】，提供了一种具有治疗心血管疾病的二氢蒽类新化合物——脉络宁二氢蒽，化学名：2，3，6，7-四羟基-9，10-二甲基-9，10-二氢蒽(2,3,6,7-tetrahydroxy-9,10-dimethyl-9,10-dihydroanthracene)，结构式如下：。本发明还涉及该化合物的制备方法及其该化合物对DPPH自由基、·OH自由基和O2-·自由基的清除作用，研究结果发现脉络宁二氢蒽具有很好的抗炎活性，在1μM脉络宁二氢蒽剂量组抑制率分别达到68.43％、64.24％和61.19％，可用于制备治疗心血管疾病的药物。
【专利说明】脉络宁二氢蒽及其制备方法和用途
一、【技术领域】:[0001]本发明涉及医药【技术领域】，是一种具有治疗心血管疾病的新化合物一脉络宁二氢蒽，化学名:2,3,6,7-四羟基-9,10- 二甲基-9,10- 二氢蒽(2, 3, 6, 7-tetrahydroxy-9,10-dimethyl-9, 10-dihydroanthracene)的制备方法和在医药领域中的治疗心血管疾病的用途。具体涉及从脉络宁注射液中提取分离得到的一种新化合物，该化合物具有对DPPH自由基、.0H自由基和O2-.自由基的清除作用，研究结果发现脉络宁二氢蒽具有很好的抗炎活性，在I μ M脉络宁二氢蒽剂量组抑制率分别达到68.43%,64.24%和61.19%，可用于制备治疗心血管疾病的药物。
二、技术背景:
[0002]中药复方制剂脉络宁注射液是在著名医方“四妙勇安汤”临床应用的基础上研究开发出来的、具有自立知识产权的，并于1985年正式批准生产的中药复方静脉注射剂，由中药石斛、玄参、牛膝、金银花、山银花经科学提取精制而成。具有活血化淤、行气止痛、养阴通络和补益肝肾的功效，主要用于治疗缺血性中风急性期、血栓闭塞性脉管炎、下肢深静脉血栓形成、动脉硬化性闭塞症、脑梗塞、心绞痛、心肌梗死、血液循环障碍及其后遗症等疾病，总有效率可达94.5%，与同类药品比较具有见效快、疗效高、疗程短、价格低廉、副作用少、安全性高等优点。
[0003]越来越多的科学研究证实自由基是人体疾病和衰老的直接制造者，人寿命的长短与自由基的产生及人体内抗氧化剂的浓度有着密切的关联，许多报道指出，增加抗氧化剂的摄入量可有效降低癌症及冠心病高发人群的发病率。然而研究发现，合成的抗氧化剂对人体具有潜在的威胁，因此，研究开发广谱、高效、安全的天然抗氧化剂已成为当今研究的热点之一。
三、
【发明内容】
:
[0004]本发明提供一种具有显著抑制自由基的新化合物——脉络宁二氢蒽的制备方法和在医药领域中治疗心血管疾病的用途。
[0005]本发明公开了该化合物的结构式(见摘要附图)
[0006]分子式为:C16H16O4,不饱和度为9。分子量:272。
[0007]命名为:脉络宁二氢蒽，化学名:2，3，6，7-四羟基-9，10-二甲基-9，10-二氢蒽(2,3,6, 7-tetrahydroxy-9, 10-dimethyl-9, 10-dihydroanthracene)。
[0008]本发明中上述化合物的制备方法如下:
[0009]其特征在于以脉络宁注射液为原料，经反复通过硅胶或球形硅胶、SephadexLH-20(Sep.)凝胶柱层析、反相材料ODS中的一种或几种柱层析和重结晶等手段分离纯化得到该化合物。
[0010]本发明的新化合物及其衍生物与医学上可接受的药用辅料组成药物制剂用于治疗心血管疾病。可制备的剂型有:片剂、胶囊剂、颗粒剂和注射剂。四、【专利附图】
【附图说明】:
[0011]以下图可作为附件材料上报。
[0012]图1、化合物的1H-NMR谱图2、化合物的13C-NMR谱
[0013]图3、化合物的DEPT谱图4、化合物的1H-1H COSY的谱
[0014]图5、化合物的HSQC谱图6、化合物的HMBC谱
[0015]图7、化合物的ROESY谱图8、化合物的ES1-MS谱
五、【具体实施方式】:
[0016]结合【具体实施方式】对本发明作进一步说明，但本发明的内容并不仅仅限于所列举的实施方式。
[0017]实施例1.从脉络宁注射液中分离和鉴定该新化合物
[0018]开启脉络宁注射液700支约7000mL，经S印hadex LH-20柱(7.5X120em)，50%乙醇洗脱，共收集10个流份，流份1、2色素重，流份7、8分别反复经硅胶柱、Sephadex LH-20柱、反相柱层析从脉络宁注射液中得到该单体化合物，通过理化性质、波谱方法鉴定为脉络宁二氢蒽，经文献检索该化合物是新化合物。
[0019]该化合物结构经核磁共振谱鉴定如下:
[0020]无色针状结晶，易溶于甲醇、丙酮等有机溶剂。用TLC法显示在254nm紫外灯光下有暗斑，喷浓硫酸-香草醛显色剂并加热后显鲜红色。ES1-MS (m / z):273([M+H]+)得出其分子量为272。化合物的碳、氢谱信号较少，结合分子量推测该化合物为结构对称的化合物，算出化合物分子式为C16H16O4，不饱和度为9。
[0021]1H-NMR谱(300MHz，DMS0_d6)中的δ 8.59 (2Η，s)为苯环上酚羟基氢质子信号；化学位移为6.60(2H，s)是苯环上的氢质子信号，而且为单峰，所以可以推出两个H原子位于苯环的对位；δ 3.66(lH，q，Ja=7.1Hz)的氢原子说明化合物中含有连接甲基的叔碳原子，而且从COSY谱中的δ 3.66和δ 1.31 (3Η，d，J=7.1Hz)相关可以进一步证实。
[0022]13C-NMR(300MHz)谱的 δ 143.4、δ 131.7、δ 114.4 为苯环碳原子化学位移，δ 38.7和δ 29.0是侧链碳原子，结合DEPT谱可以看出化合物中没有亚甲基，5 29.0(q)为甲基碳原子，δ 114.4(d)和δ 38.7(d)是叔碳原子信号；δ 143.4(s)、δ 131.7(s)是季碳原子信号。
[0023]HSQC谱可以得出δ 8.59的氢原子和δ 114.4的碳原子相连，δ 3.66的氢原子和δ 38.7的碳原子相连，δ 1.31的氢原子和δ 29.0的碳原子相连。
[0024]从HMBC谱可以看出:δ 6.60的氢与δ 38.7、131.7和143.4的碳原子均有相关信
号，说明连有甲基的叔碳原子与苯环直接相连。ROESY谱图显示的苯环氢原子和叔碳氢原子、甲基氢原子、羟基氢原子均有相关。
[0025]综合以上信息，考虑到化合物为对称结构，推断化合物的结构(见摘要附图)。将化合物结构输入Science Finder进行检索,发现这是一个新化合物。化学名:2,3,6,7-四羟基-9,10- 二甲基-9,10- 二氢蒽(2, 3, 6, 7-tetrahydroxy-9, 10-dimethyl-9, 10-dihydroanthracene)。将其中文名命名为:脉络宁二氢蒽(mailuoning dihydroanthracene)。
[0026]该化合物的1H-NMR(SOOMHz)，13C-NMR(75MHz)的信号全归属及相互间相关关系[0027]
【权利要求】
1.一种新的二氢蒽类化合物及其制备方法和用途，其特征在于该化合物——脉络宁二氢蒽，化学名:2，3，6，7-四羟基 _9，10- 二甲基-9，10- 二氢蒽(2，3，6，7-tetrahydroxy-9,10-dimethyl-9，10-dihydroanthracene)，化学结构式为:
2.制备权利要求1所述化合物的方法，其特征在于以金陵药业股份有限公司生产的脉络宁注射液为原料，通过多次硅胶柱层析，经石油醚-乙酸乙酯-丙酮溶剂系统或者氯仿-甲醇分离，再经Sephadex LH-20或ODS反相柱层析，甲醇、乙醇或者甲醇-水、乙醇-水不同比例的溶液洗脱而得。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的柱层析用担体选自硅胶、凝胶、反相硅胶中的一种或几种。
4.权利要求1所述的化合物与医学上可接受的药用辅料组成药物制剂。
5.根据权利要求4所述的制剂剂型是片剂、胶囊剂、颗粒剂和注射剂。
6.权利要求1所述的化合物在制备治疗心脑血管疾病药物方面的用途。
【文档编号】A61P31/00GK103641688SQ201310724768
【公开日】2014年3月19日 申请日期:2013年12月25日 优先权日:2013年12月25日
【发明者】王奇志, 汤卫国, 冯煦, 徐向阳, 印敏, 单宇, 陈雨, 王鸣, 管福琴, 赵友谊, 张建华 申请人:江苏省中国科学院植物研究所