一种治疗头痛的药物制剂的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种治疗头痛的药物组合物，首先，按重量份取当归、川芎、延胡索、决明子、白芍加乙醇加热回流提取，滤过，除杂，回收乙醇并浓缩，备用；取熟地黄、钩藤、鸡血藤、夏枯草、珍珠母、细辛加水煎煮，滤过，浓缩，备用；混合两次所得提取物，然后加辅料制成制剂。本发明还公开了该药物组合物的制备方法及其在制备治疗头痛、创伤性脑神经综合症、眩晕眼花、心烦易怒、失眠多梦的药物中的应用。
【专利说明】一种治疗头痛的药物制剂
【技术领域】
[0001]本发明涉及中药领域，尤其是涉及一种治疗头痛的药物组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002]头痛是日常生活中一种常见的症状，几乎每个人一生中均会有头痛的发生。引起头痛的原因是多种多样的。目前，国内外治疗头痛的药品很多，且均只能对症治疗，止痛为主，极少采用手术治疗，但效果均不理想，其治标不治本，患者头痛反复发作，其长期服用止痛类药物会产生耐药性和成瘾性,故该类药物不宜长期服用，也不能从根本上解决头痛的困扰。此外，临床上还根据不同的病因使用抗焦虑剂、抗忧郁剂、交感神经抑制剂、钙离子阻断剂、抗癫痫药物等，这些药物的副作用较大，长期服用会使疗效逐渐降低，以致病人不得不逐渐增大用药剂量，结果服药越多，头痛却越发严重。目前治疗头痛的药物，中成药有正天丸，它是中西药合方，其机理是活血化瘀，并配有西药止痛剂，疗效不确切，难以达到根治的目的。目前，治疗头痛的中药制剂较多，但起效较慢是其主要缺点，这影响了患者的生活质量。[0003]中国专利93100050.5公开了一种由当归、川芎、白芍、熟地黄、钩藤、鸡血藤、夏枯
草、决明子、珍珠母、延胡索、细辛等十一味药组成的药物组合物，它是在祖国医学理论的的指导下，并经过多年临床实践总结而成，具有治疗内伤引起的头痛作用，临床上适用于血管神经性头痛、偏头痛以及高血压引起的头晕、头痛等症状。按该处方比例，制成的颗粒剂型由天士力制药集团股份有限公司生产，名称为“养血清脑颗粒”。获准的“功能与主治”为养血平肝，活血通络。用于血虚肝亢所致的各种头痛、创伤性脑神经综合症、眩晕眼花、心烦易怒、失眠多梦等。临床上主要用于治疗血虚、血瘀、阴虚阳亢所致的头痛。由于其确切的疗效，自上市以来，赢得了广大患者的信赖。
[0004]该方中川芎、当归养血活血、行气止痛，为君药；熟地、白芍滋养阴血、养肝肾而又止痛，珍珠母平肝潜阳，钩藤清热平肝、治头痛眩晕为臣药；决明子、夏枯草清肝火而抑阳亢，延胡索活血行气止痛，鸡血藤活血止痛为佐药；其他诸药共奏养血、平肝、活络止痛之功效。
[0005]但是，该制剂的提取工艺与制剂的制备方法还需要进一步优化。针对上述问题，本发明经过反复的实验研究，得出一种新的制备方法以及由该制备方法制得的药物组合物。
【发明内容】
[0006]本发明的目的是提供一种治疗头痛的药物组合物。
[0007]本发明的另一目的在于提供一种治疗头痛的药物组合物的制备方法。
[0008]本发明的药物组合物，含有按重量份的当归4~9份、川弯4~9份、白芍2~8份、熟地黄2~8份、钩藤10~15份、鸡血藤10~15份、夏枯草10~15份、决明子10~15份、珍珠母10~15份、延胡索4~9份、细辛0.5~2份，该药物组合物是通过如下方法进行制备的:[0009](I)提取物I的制备:按比例取当归、川芎、延胡索、决明子、白芍加乙醇加热回流提取，滤过，除杂，回收乙醇并浓缩，即得；
[0010](2)提取物2的制备:按比例取熟地黄、钩藤、鸡血藤、夏枯草、珍珠母、细辛加水煎煮，滤过，浓缩，即得;
[0011](3)制剂的制备:取所述提取物I和所述提取物2，加入适量辅料，干燥，制粒，即得。
[0012]根据本发明的实施方式之一，所述药物组合物是通过如下方法进行制备的:
[0013](I)提取物I的制备:按比例取当归、川芎、延胡索、决明子、白芍，加入3~6倍量50~80%乙醇加热回流提取2~3次，第一次0.5~2.5小时，第二、三次0.5~2小时，滤过，除杂，回收乙醇并浓缩至相对密度1.250~1.350 (70~80°C)，即得；
[0014](2)提取物2的制备:按比例取熟地黄、钩藤、鸡血藤、夏枯草、珍珠母、细辛，加4~10倍水煎煮2~3次，第一次0.5~3小时，第二、三次I~3小时，滤过，浓缩至相对密度1.06 ~1.10 (80。。)，即得；
[0015](3)制剂的制备:取所述提取物I和所述提取物2，加入适量辅料，干燥，制粒，即得。
[0016]优选的，所述药物组合物是通过如下方法进行制备的:
[0017](I)提取物I的制备:按比例取当归、川芎、延胡索、决明子、白芍，加入4倍量70%乙醇加热回流提取2次，第一次2小时，第二次I小时，滤过，除杂，回收乙醇并浓缩至相对密度 1.300 ~1.310 (74 ~76°C)，即得；
[0018](2)提取物2的制备:按比例取熟地黄、钩藤、鸡血藤、夏枯草、珍珠母、细辛，加入5倍量水煎煮2~3次，第一次2小时，第二、三次I小时，滤过，浓缩至相对密度1.06~1.10(75 ~85。。)，即得；
[0019](3)制剂的制备:取所述提取物I和所述提取物2，加入适量辅料，干燥，制粒，即得。
[0020]其中，步骤(3)所述辅料包括填充剂、矫味剂等的一种或多种。
[0021]所述填充剂可选自纤维素、淀粉、可溶性淀粉、糖粉、糊精、甘露醇、乳糖、蔗糖、微晶纤维素等的一种或多种。
[0022]矫味剂可选自甜菊素、阿司帕坦、甘油、糖精钠、山梨醇、甘露醇、木糖醇、高果糖及甜蜜素等的一种或多种。
[0023]优选的，填充剂选自糊精、淀粉、可溶性淀粉、蔗糖、乳糖、微晶纤维素；矫味剂选自甜菊素、阿斯帕坦。
[0024]最优选的，填充剂选自糊精；矫味剂选自甜菊素。
[0025]根据本发明的实施方式之一，所述步骤(3)的提取物与辅料的比例为40:60~65:35 (重量百分比)。
[0026]根据本发明的另 一实施方式，所述步骤(3)的提取物与辅料的比例为55:45~65:35 (重量百分比)。
[0027]其中所述提取物与辅料的比例，是将提取物折合成干浸膏之后与辅料的比例。
[0028]本发明的药物组合物可制成任意药学上可接受的口服制剂，包括但不限于颗粒剂、片剂、胶囊剂等，优选颗粒剂。[0029]本发明的药物组合物，制剂的制备方法可选自任意药学上可接受的方法，例如喷雾干燥制粒法、流化喷雾制粒法、湿法制粒、干压制粒、滚转制粒法等。
[0030]制粒方法1:将处方量糊精用适量水提稀所述药物组合物和适量水化开，加热使浆料温度保持在55°C ±5°C，继续搅拌20分钟，加水调节浆料比重在1.22~1.23，过胶体磨，60目过滤，喷雾干燥即得。
[0031]制粒方法2:取糊精，用纯化水化开，加入甜菊素，充分搅拌使溶化；将所述药物组合物加入上述浆料中，搅拌；调整浆料比重在1.12~1.23之间；60目~100目在线过滤；喷雾制粒；干燥；整粒过筛即得。
[0032]制粒方法3:取所述药物组合物和辅料混合均匀加粘合剂或润湿剂，混合均匀后成软材，通过摇摆式或旋转式颗粒机，挤压成颗粒，再干燥即得。
[0033]制粒方法4:取所述药物组合物和填充剂、矫味剂等辅料混合均匀、压缩成大片状或板状后，粉碎成所需大小颗粒。
[0034]制粒方法5:将所述药物组合物与适宜的辅料混匀，置包衣锅或适宜的容器中转动，在滚转中将润湿剂乙醇或水呈雾状喷入，使润湿粘合成粒，继续滚转至颗粒干燥。
[0035]本发明所述药物组合物，可按照制成的不同的剂型，制成适宜规格的包装，例如颗粒剂，规格可选自3克/袋或4克/袋。
[0036]本发明所述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤:
[0037](I)提取物I的制备:按比例取当归、川；、延胡索、决明子、白芍加乙醇加热回流提取，滤过，除杂，回收乙醇并浓缩，即得；
[0038](2)提取物2的制备:按比例取熟地黄、钩藤、鸡血藤、夏枯草、珍珠母、细辛加水煎煮，滤过，浓缩，即得;
[0039](3)制剂的制备:取所述提取物I和所述提取物2，加入适量辅料，干燥，制粒，即得。
[0040]优选的，所述提取物I的制备方法为:按比例取当归、川；、延胡索、决明子、白芍，加入3~6倍量50~80%乙醇加热回流提取2~3次，第一次0.5~2.5小时，第二、三次0.5~2小时，滤过，除杂，回收乙醇并浓缩至相对密度1.250~1.350 (70~80°C)，即得。
[0041]优选的，所述提取物2的制备方法为:按比例取熟地黄、钩藤、鸡血藤、夏枯草、珍珠母、细辛，加4~10倍水煎煮2~3次，第一次0.5~3小时，第二、三次I~3小时，滤过，浓缩至相对密度1.06- 1.10 (80°C)，即得。
[0042]最优选的，所述药物组合物的制备方法为:
[0043](1)提取物I的制备:按比例取当归、川芎、延胡索、决明子、白芍，加入4倍量70%乙醇加热回流提取2次，第一次2小时，第二次I小时，滤过，除杂，回收乙醇并浓缩至相对密度 1.300 ~1.310 (74 ~76°C)，即得；
[0044](2)提取物2的制备:按比例取熟地黄、钩藤、鸡血藤、夏枯草、珍珠母、细辛，加入5倍量水煎煮2~3次，第一次2小时，第二、三次I小时，滤过，浓缩至相对密度1.06~1.10(75 ~85。。)，即得；
[0045](3)制剂的制备:取所述提取物I和所述提取物2，加入适量辅料，干燥，制粒，即得。[0046]根据本发明的制备方法，步骤(3)所述辅料包括填充剂、矫味剂等的一种或多种。
[0047]所述填充剂可选自纤维素、淀粉、可溶性淀粉、糖粉、糊精、甘露醇、乳糖、蔗糖、微晶纤维素等的一种或多种。
[0048]矫味剂可选自甜菊素、阿司帕坦、甘油、糖精钠、山梨醇、甘露醇、木糖醇、高果糖及甜蜜素等的一种或多种。
[0049]优选的，填充剂选自糊精、淀粉、可溶性淀粉、蔗糖、乳糖、微晶纤维素；矫味剂选自甜菊素、阿斯帕坦。
[0050]最优选的,填充剂选自糊精；矫味剂选自甜菊素。
[0051]根据本发明的实施方式之一，所述步骤(3)的提取物与辅料的比例为40:60~65:35 (重量百分比)。
[0052]根据本发明的另一实施方式，所述步骤(3)的提取物与辅料的比例为55:45~65:35 (重量百分比)。
[0053]其中所述提取物与辅料的比例，是将提取物折合成干浸膏之后与辅料的比例。
[0054]本发明的药物组合物可制成任意药学上可接受的口服制剂，包括但不限于颗粒剂、片剂、胶囊剂等，优选颗粒剂。
[0055]本发明的药物组合物，制剂的制备方法可选自任意药学上可接受的方法，例如喷雾干燥制粒法、流化喷雾制粒法、湿法制粒、干压制粒、滚转制粒法等。
[0056]本发明的药物组合物在制备治疗头痛、创伤性脑神经综合症、眩晕眼花、心烦易怒、失眠多梦的药物中的应用。
[0057]药理实验证明，本发明的药物组合物可改善动物软脑膜微循环，增加脑血流量，缓解血管痉挛，止痛。通过药效学实验证明，相对于现有技术的制备工艺来说，本发明的药物组合物在治疗头痛方面具有相当或更优的效果。
[0058]实验一、养血清脑制剂对硝酸甘油所致大鼠偏头痛模型的改善作用
[0059]一、实验目的
[0060]观察相同剂量下不同提取方法获得的养血清脑方提取物治疗偏头痛的有效性和差异性。
[0061]二、实验材料
[0062]1、实验动物:SD大鼠，雄性，体重180_200g，由维通利华动物实验中心提供。单笼饲养，自然光照，通风良好，自由进食水。动物饲料:颗粒大鼠饲料，由济南大康饲料有限公司生产，许可证号:鲁饲准字:364号；试验动物饲养环境符合《天津市实验动物管理规范》。
[0063]2、实验药物:受试药物:本发明药物(白芍、川芎、熟地等，按照实施例1制备而得)，对比药物(白芍、川芎、熟地等，按照中国专利200510073290.3中的方法提取制得)，天士力制药集团股份有限公司提供；阳性药物:七叶神安片(批号:国药准字Z45022054)，广西北生药业股份有限公司生产(批号:20130123);日服用量，20mg/日。
[0064]3、实验试剂:一氧化氮合酶(NOS)测定试剂盒、考马斯亮蓝蛋白测定试剂盒、一氧化氮(NO)测定试剂盒均购自南京建成科技有限公司(LOT =20120726);大鼠5-HT试剂盒购自上海江莱生物科技有限公司(LOT:12-05) ；5-HIAA (5羟基吲哚乙酸)酶联免疫吸附试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司；大鼠多巴胺(DA) Elisa试剂盒购自上海凯博生化试剂有限公司；生理盐水、10%水合氯醛。
[0065]4、实验仪器:Shimadzu UV2100紫外分光光度计、FLUKO F6/10高剪切分散乳化机、Hettich R0TANTA460R高速冷冻离心机，电子天平，超声多普勒血流探测仪。
[0066]三、实验方法
[0067]I分组和给药
[0068]实验动物案体重随机分为模型对照组、阳性药物组、空白对照组、本发明药物高、中、低剂量组和对比药物高、中、低剂量组，每组10只动物。阳性药物组、本发明药物组和对比药物组预防性连续给药10d。本发明药物高剂量组1.562g浸膏/kg、中剂量组0.781g浸膏/kg、低剂量组0.391g浸膏/kg ;对比药物高剂量组1.562g浸膏/kg、中剂量组0.781g浸膏/kg、低剂量组0.391g浸膏/kg ;阳性药物组20mg/日；模型对照组和空白对照组灌胃等容积的生理盐水。
[0069]2行为学观察模型制作
[0070]除空白对照组不做处理外，其余各组动物予以大鼠皮下注射硝酸甘油(10ml/kg)，复制实验性偏头痛模型，灌胃给药以出现双耳发红，前肢频繁挠头次数增多为造模成功的指标。(I)耳红:观察大鼠造模后耳红出现和消失的时间；(2)挠头:从造模之时起，将每30min作为一个观察时间段，采用持续时间分段计数的方法观察大鼠造模后在每一时间段挠头的次数。挠头出现的时间，以大鼠出现连续挠头次数达5次以上为标志，消失时间以一个时间段内大鼠挠头次数少于5次并出现倦怠、疲乏表现为标志。
[0071]3生化指标 测定
[0072]各组动物按照上述方法造模、给药后，于造模后4小时取血、取脑，制备血清及脑组织匀浆冻存待用。化学比色法，按照试剂盒说明进行操作，测定血清NO的含量及NOS的活性；测定脑组织5-HT、5-HIAA、NA及DA含量。
[0073]4.统计方法:
[0074]全部数据采用SPSS20.0软件进行分析，实验结果均用:^±s表示，统计学检验采用组间比较t检验。
[0075]四、实验结果
[0076]1.耳红
[0077]空白组没有出现耳红的状况，本发明药物组、对比药物组和模型对照组大鼠在造模后约3分钟出现耳红现象，耳红出现时间和模型对照组相比无统计学意义。给药治疗后，本发明药物中、低剂量组大鼠耳红消失时间与模型对照组相比具有统计学意义(P < 0.05，P < 0.01)，而对比药物各剂量均无显著影响，本发明高、中剂量组与对比药物相同剂量组相比具有显著性差异(P <0.05)。结果见表1。
[0078]表1本发明药物和对比药物对于大鼠出现耳红时间和耳红消失时间的影响(mm,
x±s)
[0079]
【权利要求】
1.一种治疗头痛的药物组合物，含有按重量份的当归4~9份、川芎4~9份、白芍2~8份、熟地黄2~8份、钩藤10~15份、鸡血藤10~15份、夏枯草10~15份、决明子10~15份、珍珠母10~15份、延胡索4~9份、细辛0.5~2份，其特征在于，所述药物组合物是通过如下方法进行制备的: (1)提取物I的制备:按比例取当归、川芎、延胡索、决明子、白芍，加乙醇，加热回流提取，滤过，除杂，回收乙醇并浓缩，即得； (2)提取物2的制备:按比例取熟地黄、钩藤、鸡血藤、夏枯草、珍珠母、细辛加水煎煮，滤过，浓缩，即得； (3)制剂的制备:取所述提取物I和所述提取物2，加入适量辅料，干燥，制粒，即得。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是通过如下方法进行制备的: (1)提取物I的制备:按比例取当归、川芎、延胡索、决明子、白芍，加入3~6倍量50~80%乙醇，加热回流提取2~3次，第一次0.5~2.5小时，第二、三次0.5~2小时，滤过，除杂，回收乙醇并浓缩至相对密度1.250~1.350 (70~80°C)，即得 (2)提取物2的制备:按比例取熟地黄、钩藤、鸡血藤、夏枯草、珍珠母、细辛，加4~10倍水煎煮2~3次，第一次0.5~3小时，第二、三次I~3小时，滤过，浓缩至相对密度1.06 ~1.10 (80。。)，即得； (3)制剂的制备:取所述提取物I和所述提取物2，加入适量辅料，干燥，制粒，即得。
3.如权利要求2所述的 药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是通过如下方法进行制备的: (1)提取物I的制备:按比例取当归、川芎、延胡索、决明子、白芍，加入4倍量70%乙醇，加热回流提取2次，第一次2小时，第二次I小时，滤过，除杂，回收乙醇并浓缩至相对密度 1.300 ~1.310 (74 ~76°C)，即得； (2)提取物2的制备:按比例取熟地黄、钩藤、鸡血藤、夏枯草、珍珠母、细辛，加入5倍量水煎煮2~3次，第一次2小时，第二、三次I小时，滤过，浓缩至相对密度1.06~1.10(75 ~85°C)，即得； (3)制剂的制备:取所述提取物I和所述提取物2，加入适量辅料，干燥，制粒，即得。
4.如权利要求1~3任一所述的药物组合物，其特征在于，步骤(3)所述辅料包括一种或多种填充剂和矫味剂。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂选自糊精、淀粉、可溶性淀粉、蔗糖、乳糖、微晶纤维素，所述矫味剂选自甜菊素、阿司帕坦。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，填充剂为糊精，矫味剂为甜菊素。
7.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述步骤(3)的提取物与辅料的比例为40:60~65:35 (重量百分比)。
8.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述步骤(3)的提取物与辅料的比例为55:45~65:35 (重量百分比)。
9.如权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: (I)提取物I的制备:按比例取当归、川芎、延胡索、决明子、白芍加乙醇加热回流提取，滤过,除杂,回收乙醇并浓缩，即得；(2)提取物2的制备:按比例取熟地黄、钩藤、鸡血藤、夏枯草、珍珠母、细辛加水煎煮，滤过，浓缩，即得； (3)制剂的制备:取所述提取物I和所述提取物2，加入适量辅料，干燥，制粒，即得。
10.如权利要求1-8任一项所述药物组合物在制备治疗头痛、创伤性脑神经综合症、眩晕眼花、心烦易怒、失眠多梦的药物中的`应用。
【文档编号】A61P25/20GK103877243SQ201310727127
【公开日】2014年6月25日 申请日期:2013年12月19日 优先权日:2012年12月21日
【发明者】闫希军, 吴廼峰, 章顺楠, 杨建会, 刘岩, 邵星云, 高松, 董莉娜, 白晓林, 孙艳, 徐波, 郑永锋, 范立君 申请人:天士力制药集团股份有限公司