角蒿酯碱类化合物在制备抗乳腺癌药物中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及医药【技术领域】，具体涉及角蒿酯碱类化合物在制备抗乳腺癌药物中的应用。治疗乳腺癌目前有手术治疗和药物治疗两种方法，但手术治疗往往是切除乳房，严重损害女性的身心，药物治疗的方法副作用大。角蒿酯碱类化合物对乳腺癌细胞MCF-7以及RhoGTPs家族靶细胞的活性有抑制作用，将角蒿酯碱类化合物应用于制备抗乳腺癌药物中可以有效地减缓肿瘤的生长，延长患者的寿命，副作用轻微。
【专利说明】角蒿酯碱类化合物在制备抗乳腺癌药物中的应用【技术领域】
[0001]本发明涉及医药【技术领域】，具体涉及角蒿酯碱类化合物在制备抗乳腺癌药物中的应用。
【背景技术】
[0002]乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，据统计，发病率占全身各种恶性肿瘤的7%-10%，世界每年约有50万人死于乳腺癌，严重威胁着女性的健康。
[0003]治疗乳腺癌的方法有手术治疗和药物治疗，而手术治疗往往是切除乳房，严重损害了女性的身心。药物治疗和其他癌症的治疗方法一样，大多数是化疗，常用的药物有顺钼、博来霉素、长春新碱、丝裂霉素、氟尿嘧啶、紫杉醇等，这些药物有效地延长了患者的生命或者提高了患者的生活质量。但是，抗肿瘤药物的副作用明显，限制了其疗效的发挥。当今医学对于肿瘤的防治依然处于初级阶段。中药有几千年的人体毒性实验基础，从天然产物中，寻找高效低毒的抗肿瘤活性的先导化合物，一直是新药研究的热点。
[0004]角蒿(英文名:Incarvillea sinensis),紫薇科角蒿属植物,又名“羊角透骨草”具有消肿止痛之功效，主要用于治疗跌打损伤和风湿关节痛等症，具有良好的抗炎镇痛效果(参见文献[I] Chi YM, Yan WM, Li JS.0riginal botanical statistics and commercialinvestigation of Chinese crude drug“Tougucao，，.China Journal of Chinese MeteriaMedica, 1990，15(5):262-265.)。科学家们从1990年就开始了对角蒿主要活性物质(生物碱)的研究，至今，已从中 分离得到20多个生物碱。通过药理活性研究发现单萜生物碱之一的角蒿酯碱(Incarvillateine)具有很强的镇痛活性(参见文献[2]NakamuraM, Chi YM,Yan WM,et al.Strong antinociceptive effect of incarvillateine, anovel monoterpene alkaloid from Incarvillea sinensis.Journal of NaturalProducts, 1999, 62:1293-1294)。
[0005]Rho GTPase参与多种重要的细胞生命活动，如肌动蛋白细胞骨架的重构、细胞黏附、细胞运动、囊泡运输等(参见文献[3] Vega FM Ridley AJ.Rho GTPases in cancercell biology.FEBS Lett.2008; 582:2093-2101.)。研究表明 Rho 家族蛋白在多种癌细胞中异常表达，特别是在乳腺癌细胞中(参见文献[4]Hernandez E, De La Mota-PeynadoA, Dharmawardhane S Vlaar CP.Novel inhibitors of Raclin metastatic breastcancer.P R Health Sci J.2010; 29:348-356.),并已经证明它们是一个很好的抗乳腺癌革E 标(参见文献[5] Rosenblatt AE, Garcia MI, Lyons L, Xie Y, Maiorino C, DesireL, et al.1nhibition of the Rho GTPase,Rac1，decreases estrogen receptorlevels and is a novel therapeutic strategy in breast cancer.Endocr RelatCancer.2011;18:207-219.)。
[0006]尚无有关角蒿酯碱对抗乳腺癌方面的研究相关的文献报道。
【发明内容】
[0007]本发明的目的在于提供角蒿酯碱的新用途。
[0008]本发明人对角蒿主要化学成分进行了系统的研究，并对抗肿瘤活性进行了筛选，从中筛选出多个角蒿酯碱类化合物具有较好的抗肿瘤活性。
[0009]本发明提供了角蒿酯碱类化合物在制备抗乳腺癌药物中的应用。
[0010]本发明经试验显示，角蒿酯碱给药可以有效抑制乳腺癌细胞MCF-7和乳腺癌治疗靶标RhoGTPs的活性。通过对实体瘤裸鼠模型的实验，可以减缓肿瘤的发展速度，延长存活的天数。
[0011]本发明所述的角蒿酯碱类化合物为角蒿酯碱A (Incarvine A)、角蒿酯碱B(Incarvine B)、角蒿酯碱 C (Incarvine B)、角蒿酯碱 D (Incarvine D)、角蒿酯碱 E(Incarvine E)、角蒿酯碱F (Incarvine F)。它们的结构式分别如下:
[0012]
【权利要求】
1.角蒿酯碱类化合物在制备抗乳腺癌药物中的应用，其特征在于，所述的角蒿酯碱类化合物的结构如下:
2.如权利要求1所述的角蒿酯碱类化合物在制备抗乳腺癌药物中的应用，其特征在于，所述的角蒿酯碱类化合物通过如下方法制得:角蒿干燥全草粉碎，以80%和95%乙醇回流提取并减压浓缩成浸膏，加水稀释后用2%HC1调pH至2-3，然后依次用石油醚，乙酸乙酯萃取，得到石油醚和乙酸乙酯部位；然后水层加2%Na0H调pH至11，用氯仿萃取，得到氯仿部位；氯仿部位经反复200-300目的硅胶柱层析和S印hadex LH-20柱色谱分离得到蒿酯喊 A-F。
3.如权利要求1所述的角蒿酯碱类化合物在制备抗乳腺癌药物中的应用，其特征在于，所述的药物是由药物活性成分角蒿碱酯和药物辅料组成的药物组合物。
4.如权利要求3所述的角蒿酯碱类化合物在制备抗乳腺癌药物中的应用，其特征在于，所述的药物辅料为稀释剂、赋形剂、粘合剂、填充剂、崩裂剂、香味剂、甜味剂中的一种或几种。
5.如权利要求4所述的角蒿酯碱类化合物在制备抗乳腺癌药物中的应用，其特征在于稀释剂、赋形剂为水；粘合剂为纤维素衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种；填充剂为淀粉；崩裂剂为碳酸钙`、碳酸氢钠中的一种或几种。
6.角蒿酯碱类化合物在制备RhoGTPs蛋白抑制剂中的应用，其特征在于，所述的角蒿酯碱类化合物的结构如下:
【文档编号】A61K31/435GK103655559SQ201310727461
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2013年12月25日 优先权日:2013年12月25日
【发明者】张寿德, 张卫东, 李洪林 申请人:华东理工大学