用于抑制ksp驱动蛋白活性的螺缩合的1,3,4-噻二唑衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及下文式(I)化合物(其中X、R1、R2、R3、p、E、环A及环B均如说明书定义)。本发明也关于包含这些化合物的组合物(包括药学上可接受的组合物)，单独与并用一或多种其它治疗剂，及关于其在抑制KSP驱动蛋白活性上的用途，以及治疗与KSP驱动蛋白活性有关联的细胞增生疾病或病症的方法。
【专利说明】用于抑制KSP驱动蛋白活性的螺缩合的1，3，4-噻二唑衍生物
[0001]本申请是国际申请日为2008年10月16日、国际申请号为PCT/US2008/080164、进入国家阶段的申请号为200880121323.9、发明名称为“用于抑制KSP驱动蛋白活性的螺缩合的1，3，4_噻二唑衍生物”的PCT申请的分案申请。
[0002]优先权
[0003]本申请案要求2007年10月19日提出申请的美国临时申请案:60/981, 288的优先权益，其内容是以其全文并于本文供参考。
_4]发明所属的【技术领域】
[0005]本发明涉及可用于治疗与驱动蛋白纺锤体蛋白质(“KSP”)驱动蛋白活性有关联的细胞增生疾病或病症，及用于抑制KSP驱动蛋白活性的化合物与组合物。
【背景技术】
[0006]在美国及遍及全世界，癌症为主要死亡原因。癌细胞的特征经常为构成增生信息，在细胞循环关卡中的缺陷，以及在细胞凋零途径中的缺陷。对于发展可阻断细胞增生及增强肿瘤细胞的细胞凋零的新颖化学治疗药物有很大需求。
[0007]用以治疗癌症的传统治疗剂包括紫杉烷类与长春花生物碱，其是以微管为标的。微管为有丝分裂纺锤体的完整结构组件，其负责经复`制成对染色单体的分布至由于细胞分裂所造成的各子体细胞。微管的瓦解或干扰微管动力学可抑制细胞分裂，且引致细胞凋零。
[0008]但是，微管也为非增生细胞中的重要结构组件。例如，其为细胞内或沿着轴索的细胞器与泡囊输送所需要。由于以微管为标的的药物不会在这些不同结构的间辨别，故其可具有会限制实用性与剂量的不期望副作用。有此需要具有经改进特异性的化学治疗剂，以避免副作用，及改进功效。
[0009]微管依赖两种运送蛋白质，驱动蛋白与动力蛋白，提供其功能。驱动蛋白为会沿着微管产生移动的运送蛋白质。其特征为保守运送功能部位，其为大约320个氨基酸长度。运送功能部位结合及水解ATP，作为能量来源，以驱动细胞货物沿着微管的方向性移动，且也含有微管结合界面(Mandelkow 与 Mandelkow, Trends Cell Biol.2002，12:585-591)。
[0010]驱动蛋白显示高度功能性变化，且数种驱动蛋白为有丝分裂与细胞分裂期间所特别需要。不同有丝分裂驱动蛋白涉及有丝分裂的所有方面，包括两极纺锤体的形成、纺锤体动力学及染色体移动。因此，干扰有丝分裂驱动蛋白的功能可瓦解正常有丝分裂，且阻断细胞分裂。明确言的，有丝分裂驱动蛋白KSP(也称为EG5)，其为中心体分离所需要，显示在有丝分裂期间具有必要功能。其中KSP功能被抑制的细胞，在有丝分裂中以未分离之中心体遏制(Blangy等人，Celll995，83:1159-1169)。这会导致形成微管的单星状体阵列，在其末端，成对的染色单体是以莲座叶丛状构型被连接。再者，此有丝分裂遏制会导致肿瘤细胞的生长抑制(Kaiser 等人，J.Biol.Chem.1999，274 =18925-18931)。KSP 的抑制剂一般期望用于治疗增生疾病，例如癌症。
[0011]驱动蛋白抑制剂是已知的，且数种分子已于最近被描述于文献中。例如，阿多西亚硫酸盐(adociasulfate) _2抑制数种驱动蛋白的微管刺激的ATPase活性，包括CENP-E (Sakowicz等人，Sciencel998, 280:292-295)。玫瑰红内酯，另一种非选择性抑制剂，会通过阻断微管结合位置而干扰驱动蛋白功能(Hopkins等人，Biochemistry2000,39 =2805-2814)。单星醇(Monastrol)，一种已使用表型筛选而被分离的化合物，为KSP运送功能部位的选择性抑制剂(Mayer等人，Sciencel999，286:971-974)。细胞以单星醇(monastrol)的治疗会遏制在有丝分裂中具有单极性纺锤体的细胞。
[0012]KSP抑制剂已被公开于专利或出版物中，包括:
【权利要求】
1.下式所示结构的化合物:
2.权利要求1所述的化合物的药学上可接受的盐。
3.药物组合物，该组合物包含至少一种权利要求1或2所述的化合物、和至少一种药学上可接受的载体。
4.至少一种权利要求1或2所述的化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗有需要的患者的与异常细胞增生有关联或因其所造成的疾病。
5.权利要求4的用途，其中所述细胞增生疾病选自实体肿瘤癌症与血液学癌症。
6.权利要求5的用途，其中该疾病为癌症，选自皮肤癌、乳癌、脑癌、结肠癌、胆囊癌、甲状腺癌、子宫颈癌、睾丸癌及血癌。
7.权利要求5的用途，其中该疾病为癌症，选自:心脏癌症、肺癌、胃肠癌、尿生殖道癌症、肝癌、骨癌、神经系统癌症、妇科学癌症、血液学癌症、皮肤癌、肾上腺的癌症、着色性干皮病、角质棘皮瘤及甲状腺滤胞癌。
8.如权利要求4的用途，其中该细胞增生疾病选自: 腺癌、维尔姆斯瘤(肾胚细胞瘤)、淋巴瘤、白血病、鳞状细胞癌、转移细胞癌、腺癌、前列腺癌、睾丸癌， 肝细胞瘤(肝细胞癌瘤)、胆管癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤； 成骨质肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维状组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、恶性淋巴瘤(网细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞肿瘤脊索瘤、骨软骨纤维瘤(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤及巨细胞肿瘤； 骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄瘤、畸形性骨炎、脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶瘤病、星细胞瘤、神经管胚细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、脑胚瘤(松果体瘤)、多形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤； 子宫内膜癌瘤、子宫颈癌、肿瘤前宫颈非典型增生、浆囊腺癌、粘液素囊腺癌、未分类癌瘤、粒层-卵囊膜细胞肿瘤、塞-莱二氏细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤、鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤、透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤)、输卵管癌瘤； 髓样白血病(急性与慢性)、急性淋巴胚细胞白血病、急性与慢性淋巴球白血病、骨髓增生疾病、多发性骨髓瘤、脊髓发育不良综合征、霍奇金氏疾病、非霍奇金氏淋巴瘤(恶性淋巴瘤)、Β-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、有毛细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、前骨髓细胞白血病； 恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、发育不良黑痣、脂肪瘤、血管瘤、皮纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣及成神经细胞瘤。
9.权利要求1或2所述的化合物用于制备药物的用途，该药物用于抑制有需要的患者的KSP驱动蛋白活性。
【文档编号】A61P35/00GK103694258SQ201310745276
【公开日】2014年4月2日 申请日期:2008年10月16日 优先权日:2007年10月19日
【发明者】M.A.西迪昆, 戴朝阳, U.F.梅瑟, 杨丽萍, L.D.维沙拉纳, A.R.安吉利斯 申请人:默沙东公司