一种放射性粒子链的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种放射性粒子链的制备方法，其特征在于，包括步骤：配液：准备成型液和固化液；注模：将成型液注入管状模具，并将放射性粒子依次注入并排列于模具内的成型液中，所述管状模具为；固化：将所述管状模具浸入所述固化液中完成所述成型液的固化；脱模：所述步骤S3完成后脱模并干燥成型。设计简便、操作简单、成本低廉、实用性强、易于实现量产。采用简单管状模具，将流程工艺复杂程度降到最低，同时使用沿轴向截面形状不变的管状模具，可以方便向模具中添加各种功能的附加部件，使放射性粒子链的结构灵活性大大增加。
【专利说明】一种放射性粒子链的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及放射性近距离治疗领域，尤其是一种放射性粒子链的制备方法。
【背景技术】
[0002]恶性肿瘤一直是威胁人类健康的重大疾病，利用放射性粒子进行组织间近距离治疗肿瘤是近几十年发展起来的新技术。放射性粒子是一种小型放射源，该放射源把放射性同位素装在钛管中，两端用激光或电子束技术焊接形成密封源，其尺寸一般为外径0.8mm,长度为4.5mmο放射性粒子常用的核素有192Ir，198Au，169Y，131Cs，103Pd和1251等，尤其是103Pd和1251。近距离治疗将放射性粒子直接植入病灶，近距离持续照射，破坏肿瘤细胞核的DNA双键 ，致死或亚致死肿瘤细胞，使其失去复制能力，从而达到治疗目的，同时所用同位素射线能量较低，能够有效避免射线在照射途中损伤正常组织。
[0003]放射性粒子组织间植入治疗肿瘤是一种非常有效的治疗手段，具有抑制肿瘤效率高，剂量分布合理，方便与手术配合形成互补等优点，但也存在放射性粒子植入后在组织内发生位移、粒子植入手术繁琐等缺点，而放射性粒子链是放射性粒子近距离治疗应用以来出现的新技术，即通过物理或化学方法将放射性粒子、影像标记物等多种组件通过生物相容性材料(尤其是生物可降解)组装成粒子链。
[0004]放射性粒子链的应用，具有如下优点:(1)放射性粒子链植入后不再因为体位变化或瘤体形变等原因出现迁移情况，使粒子剂量分布满足治疗计划系统(TPS)布源剂量要求。(2)增加了放射性粒子植入术的适应症，尤其是肿瘤部位存在松散组织,如肿瘤部位存在大量腺体，植入部位不适宜单个粒子植入的情况。(3)放射性粒子链一般都具有较好的弹性和机械性能,这样会随着肿瘤组织的缩小而发生顺应性变形。(4)放射性粒子链的成型材料一般由生物相容性材料(尤其是生物可降解材料)制作，材料的生物降解时间数周，与肿瘤接受放射性粒子照射后发生的萎缩周期相当，治疗结束后不影响正常组织。(5)放射性粒子链使用的成型材料使得放射性粒子不与肿瘤组织直接接触，这样避免了局部组织因剂量过度而发生坏死现象。(6)通过植入系统植入粒子链，可以一次性实现多颗放射性粒子布局，减少了植入手术时间和医护人员的照射剂量。(7)放射性粒子链组装由厂家完成，方便用户，提高了产品附加值。
[0005]粒子链的制备主要是将放射性粒子与成型材料组装成型的过程，其组装过程主要是用物理或者化学方法将多个放射性粒子与隔离棒或者其他组件连接起来。如美国专利US6450939公开了一种方法，通过隔离棒上特定设计的锲形扣将放射性粒子固定成链状。又如美国专利US20040102671公开了一种方法，将放射性粒子放置于预留位置，与隔离棒相隔排列，利用热熔性成型材料，将其固化成链状。又如美国专利US2010261946公开了一种方法，将放射性粒子编织在中空线网中成链。但是以上方法均采用了较为复杂的模具设计，制备工艺繁琐，不容易实现自动化和量产。鉴于上述缺陷，本发明创作者经过长时间的研究和实践终于获得了本创作。
【发明内容】
[0006]本发明的目的在于提供一种放射性粒子链制备方法用以克服上述技术缺陷。
[0007]为实现上述目的，本发明提供一种放射性粒子链的制备方法，其特征在于，包括步骤:
[0008]S1:准备成型液和固化液；
[0009]S2:将成型液注入管状模具，并将放射性粒子依次注入并排列于模具内的成型液中，所述管状模具沿轴向截面形状不变；
[0010]S3:将所 述管状模具浸入所述固化液中完成所述成型液的固化；
[0011]S4:所述步骤S3完成后脱模并干燥成型。
[0012]较佳的，所述步骤S2还包括将其他组件注入并排列于模具内的成型液中。
[0013]较佳的，所述管状模具的内径大于所述放射性粒子和所述其他组件中的最大外径，且所述管状模具的内径与所述最大外径之差< 0.4mm。
[0014]较佳的，所述管状模具材料为具半透膜性质材料。
[0015]较佳的，所述成型液成分包括海藻酸盐，所述固化液成分包括金属无机盐，所述海藻酸盐包括可溶性海藻酸盐，所述可溶性海藻酸盐包括海藻酸钠、海藻酸钾和海藻酸铵中的一种或多种；
[0016]所述金属无机盐包括含有Ca2+、Ba2+、Mg2+、Sr2+、Fe2+、Fe3+或Al3+的金属无机盐中的一种或多种。。
[0017]较佳的，所述成型液中所述海藻酸盐的浓度为0.2%至2.0%(质量比)，所述固化液中所述金属无机盐浓度为0.5%至10% (质量比)。
[0018]较佳的，所述成型液中所述海藻酸盐的浓度为0.5% ;所述固化液中所述金属无机盐浓度为0.5%、1%、2.5%或5% (质量比)。
[0019]较佳的，所述成型液还包括赋形剂和/或增塑剂；
[0020]所述赋形剂包括淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、明胶、果胶、琼脂、阿拉伯胶、透明质酸、壳聚糖、黄原胶、聚乙二醇、聚丙烯酸及其衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮和/或聚乙烯醇中的一种或多种，所述赋形剂的浓度不超过10% (质量比)；
[0021]所述增塑剂包括甘油、山梨醇，增塑剂的浓度不超过10% (质量比)。
[0022]较佳的，所述步骤S3中，固化温度为I (TC至80°C，固化时间≥3h。
[0023]较佳的，其还可以包括步骤S5:将所述步骤S4之后得到的直线链状放射性粒子链通入并固定在一矫正结构中；
[0024]所述矫正结构主体包括一第一应力层和一第二应力层，所述第一应力层为截面超过半圆的半开放或全封闭管状结构，所述直线链状放射性粒子链可以通过所述第一应力层固定在所述矫正结构中，所述第二应力层附着在所述第一应力层一侧，所述第一应力层与所述第二应力层均具有内应力，并且大小相等、方向相反，所述第一应力层降解速度比固化后的成型液快，所述第二应力层降解速度比所述固化后的成型液慢。
[0025]与现有技术相比较本发明的有益效果在于:设计简便、操作简单、成本低廉、实用性强、易于实现量产。采用简单管状模具，将流程工艺复杂程度降到最低，同时使用沿轴向截面形状不变的管状模具，可以方便向模具中添加各种功能的附加部件，使放射性粒子链的结构灵活性大大增加。【专利附图】
【附图说明】
[0026]图1为本发明一种放射性粒子链制备方法流程图；
[0027]图2为本发明一种放射性粒子链制备方法所获得产品结构图。
【具体实施方式】
[0028]以下结合附图，对本发明上述的和另外的技术特征和优点作更详细的说明。
[0029]请参阅图一所示，其为本发明一种放射性粒子链制备方法流程图。
[0030]本发明所述一种放射性粒子链制备方法依次包括以下四个步骤:
[0031]步骤S1:准备成型液和固化液；
[0032]步骤S2:注模；
[0033]步骤S3:固化；
[0034]步骤S4:脱模。
[0035]所述步骤SI包括两步骤，第一步为使用海藻酸盐配置成型液，第二步为使用无机金属盐配置固化液。
[0036]由于海藻酸盐(一价盐为水溶性盐)可以在多价金属离子的存在下(如钙、招、铁离子)发生离子交联反应形成水不溶性的凝胶，此过程称为固化。在所述步骤Si中首先使用可溶性的海藻酸盐配置成海藻酸盐的溶液，其中所述可溶性的海藻酸盐主要包括海藻酸钠、海藻酸钾和海藻酸铵，制备过程中可以使用海藻酸钠、海藻酸钾和海藻酸铵中的一种或几种混合制备成型液。配置过程中溶剂使用水，优选去离子水，所述成型液中海藻酸盐的浓度为0.2%至2.0% (质量比)，优选0.5%。
[0037]在所述步骤SI中，还需要准备固化液，所述固化液通常使用无机金属盐的水溶液，所述无机金属盐为Ca2+、Ba2+、Mg2+、Sr2+、Fe2+、Fe3+、Al3+等可与可溶性海藻酸盐发生凝胶化反应的多价金属离子盐中的一种或几种。固化液浓度不宜过低和过高，过低不能达到很好的固化效果，过高造成浪费，以浓度0.5%-10% (质量比)为宜，优选0.5%、1%、2.5%、5%。
[0038]所述步骤SI中，所述成型液和所述固化液也可以用成品溶液。
[0039]所述成型液若只由可溶性海藻酸盐水溶液配制而成，在与固化液作用产生固化后，机械性能一般比较固定。当在需要固化后形成的产品机械性能具有较强的机械强度、弹性、韧性等机械参数时，需要采取措施改善成型液的固化工艺。
[0040]所以，在所述配置成型液的步骤中，还可以向所述成型液中添加赋形剂和增塑剂等辅助材料以增加成型后的机械性能，所述成型液可添加的所述赋形剂辅助材料一般为水溶性高分子材料，包括但不限于淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、明胶、果胶、琼脂、阿拉伯胶、透明质酸、壳聚糖、黄原胶、聚乙二醇、聚丙烯酸及其衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮和/或聚乙烯醇，赋形剂的浓度不超过10%。所述的成型液可添加的增塑剂一般为多元醇类，包括但不限于甘油、山梨醇，增塑剂的浓度不超过10%。
[0041]所述成型液中还可以添加其他辅助材料，例如配套使用的药品、保健品等。
[0042]所述步骤S2:将成型液注入管状模具，并将放射性粒子(与其他组件)依次注入并排列于模具内的成型液中。
[0043]所述管状模具中空，所述管状模具的内径不易过大也不易过小，内径过大，放射性粒子在模具内的排列线性度无法保证，而且成型材料在粒子周围的厚度也无法保证其均匀性，内径过小，放射性粒子及其他组件无法注入，所述管状模具的内径以大于放射性粒子或其组件最大外径且不超过0.4mm为宜，考虑到目前现有所述放射性粒子的尺寸，一般所述模具尺寸为0.8-1.2_。模具的长度，与预制作的放射性粒子链长度匹配即可。模具的制作材料不限，优选具有半透膜性质的材料，以方便多价金属离子渗入进行离子交联反应。所述管状模具横截面没有要求，可以任意形状截面，但所述管状模具沿轴向截面形状不变。
[0044]所述步骤S2中，首先将所述步骤SI配置的所述成型液注入所述管状模具中，然后将所述放射性粒子(与其他组件)按顺序注入已经注入所述成型液的所述管状模具中。
[0045]所述放射性粒子为放射源，所述其他组件包括间隔组件，还包括锚定放射性粒子链位置、标记、隔离棒等具有除放射之外功能的组件。所述间隔组件优选用生物降解材料，用于隔离所述放射性粒子，可以起到优化放射剂量的作用；所述隔离棒用于屏蔽所述放射性粒子的辐射，用于辅助控制放射剂量，并可以通过隔离棒的结构实现定向辐射的功能；所述锚定组件即所述锚点定位结构用于标记所述放射性粒子链或所述放射性粒子的位置，在所述固化后的成型液(如果存在，还包括所述间隔组件)经过一段时间在体内降解后，所述放射性粒子链的结构已不复存在，所述放射性粒子分散在注射通道内，难以找到，锚点定位结构可以为便于从视觉上或者便于被探测器探测到的结构，从而放射治疗过程完毕后，所述放射性粒子容易被发现。 [0046]所述步骤S3中，将模具浸入固化液中完成所述成型液的固化，在所述步骤S2结束之后，所述模具内被所述放射性粒子、所述其他组件以及所述成型液所填充。将填充好的所述模具置入充满所述固化液的容器中，进行固化。
[0047]所述步骤S3可以在室温内进行，固化温度范围为10°C至80°C，优选为23°C，固化温度过高或者固化温度过低都会对固化过程以及固化产物造成影响，不排除特殊情况需要特殊固化工艺来对固化过程以及固化产物进行控制，但是这里仅仅给出普遍温度取值。固化时间不应少于3h，优选4h，固化时间少于3h会造成固化后的机械性质与化学性质不稳定。
[0048]所述步骤S3完成后进行所述步骤S4，使用助推器具将固化后的凝胶柱推出，即脱模，并将所得到的凝胶柱状放射性粒子链干燥成型，有条件可以将其置入真空烘箱，若条件不允许也可使用烘箱、热板等加热装置。
[0049]达到固定内部间隔组件与粒子的作用，同时给予粒子链一定的机械性能，固化后的海藻酸盐凝胶在组织环境内可发生缓慢的去离子交联反应而发生溶解现象，虽然体内对多糖类海藻酸盐没有特异的降解酶，但海藻酸盐在组织内依然会缓慢发生多糖链断裂的降解效果。
[0050]本发明所述一种放射性粒子链制备方法，其还可以包括步骤S5，将所述步骤S4之后得到的直线链状放射性粒子链通入并固定在一矫正结构中，所述矫正结构主体包括第一应力层和第二应力层，所述第一应力层为截面超过半圆的半开放或全封闭管状结构，所述直线链状放射性粒子链可以通过所述第一应力层固定在所述矫正结构中，所述第二应力层附着在所述第一应力层一侧，所述第一应力层与所述第二应力层均具有内应力，并且大小相等、方向相反，所述第一应力层与所述第二应力层均为人体可降解材料，但是所述第一应力层降解速度比所述固化后的海藻酸盐快，所述第二应力层比所述固化后的海藻酸盐慢。在所述放射性粒子链没有注射到体内的时候，可以呈现并保持放射性粒子链为直线状，当注射到体内的时候，所述第一应力层迅速降解，所述第二应力层没有了所述第一应力层的应力抵消，将应力释放出来，造成所述放射性粒子链的弯曲。这种弯曲可以保持到所述固化后的海藻酸盐降解。步骤S5的加入使得放射性粒子链可以在注射前保持规整的形状，而注射之后可以迅速在所述第二应力层的应力作用下产生弯曲，达到优化放射剂量的作用。而所述矫正结构可以事先定制化设计，极大地简化了工艺流程。
[0051]实施例一:
[0052]本实施例为优选的技术方案，所用的试剂均为分析纯。
[0053]所述步骤S1:用海藻酸盐配制成型液，其中海藻酸钠(超高粘度规格)0.5g、聚乙烯基吡咯烷酮(K-30) 10克、甘油10克、去离子水79.5克；用无机金属盐配制固化液，其中氯化钙0.5克，去离子水99.5克；
[0054]所述步骤S2:将成型液注入1.0mm管状模具(橡胶管)，并将10颗外径为0.8mm、长度为4.5mm的1251放射性粒子依次注入并排列于模具内的成型液中；
[0055]所述步骤S3:将模具浸入固化液中4h ；
[0056]所述步骤S4:固化完成后用细玻璃棒将固化后的凝胶柱推出脱模，并将所得到的凝胶柱状放射性粒子链放置于滤纸上，室温(23°C)干燥24小时后成型，即制得所述放射性粒子链。[0057]将制得的放射性粒子链进行检测，外观呈线性，表面均匀，可顺利通过18号穿刺针头，将放射性粒子链两端放置于两块木板上，中间悬空，放射性粒子链未发生因自重而产生的变形，而且在链中间负重0.1克后仍无肉眼可见变形，表明放射性粒子链机械性能稳定，符合临床使用要求。
[0058]实施例二:
[0059]步骤和方法同实施例一，区别之处在于:在所述步骤SI中，用海藻酸盐配制成型液，其中海藻酸盐(超低粘度规格)20克、明胶5克、去离子水74克；用无机金属盐配制固化液，其中氯化钙5克、去离子水95克。在所述步骤S2中，管状模具为内径为0.9mm不锈钢针管。在所述步骤S3中，将模具浸泡入固化液中24小时。在所述步骤S4中，50°C真空干燥2小时。
[0060]实施例三:
[0061]步骤和方法同实施例一，区别之处在于:在所述步骤SI中，用海藻酸盐配制成型液，其中海藻酸盐(低粘度规格)8克、甘油I克、去离子水91克；用无机金属盐配制固化液，其中氯化铁5克、去离子水95克。在所述步骤S2中，管状模具为内径为0.9mm不锈钢针管。在所述步骤S3中，将模具浸泡入固化液中24小时。在所述步骤S4中，10°C干燥2小时。
[0062]实施例四:
[0063]请参见图2所示，其为本发明一种放射性粒子链制备方法所获得产品结构图。
[0064]步骤和方法同实施例一，区别之处在于:在所述步骤SI中，用海藻酸盐配制成型液，海藻酸盐(中粘度规格)2克、聚乙烯醇5克、甘油0.5克、去离子水92.5克用无机金属盐配制固化液，其中氯化铁5克、去离子水95克。在所述步骤S2中，管状模具为内径为1mm塑料管，使用外径为0.8mm的钛管作为所述间隔组件。依次将5颗放射性1-125粒子与4颗钛管注入模具中，每颗放射性粒子之间间隔一个所述间隔组件。在所述步骤S3中，将模具浸泡入固化液中24小时，在所述步骤S4中80°C干燥I小时。形成的产品如图2所示，成型液固化后成为包裹层51，包裹着所述放射性粒子52 (图中未全部显示)和所述间隔组件53 (图中未全部显不)。
[0065]以上所述仅为本发明的较佳实施例，对发明而言仅仅是说明性的，而非限制性的。本专业技术人员理解，在发明权利要求所限定的精神和范围内可对其进行许多改变，修改，甚至等效，但都将 落入本发明的保护范围内。
【权利要求】
1.一种放射性粒子链的制备方法，其特征在于，包括步骤: S1:准备成型液和固化液； S2:将成型液注入管状模具，并将放射性粒子依次注入并排列于模具内的成型液中，所述管状模具沿轴向截面形状不变； .53:将所述管状模具浸入所述固化液中完成所述成型液的固化； . 54:所述步骤S3完成后脱模并干燥成型。
2.如权利要求1所述的放射性粒子链的制备方法，其特征在于，所述步骤S2还包括将其他组件注入并排列于模具内的成型液中。
3.如权利要求2所述的放射性粒子链的制备方法，其特征在于，所述管状模具的内径大于所述放射性粒子和所述其他组件中的最大外径，且所述管状模具的内径与所述最大外径之差< 0.4mm。
4.如权利要求3所述的放射性粒子链的制备方法，其特征在于，所述管状模具材料为具半透膜性质材料。
5.如权利要求1所述的放射性粒子链的制备方法，其特征在于，所述成型液成分包括海藻酸盐，所述固化液成分包括金属无机盐，所述海藻酸盐包括可溶性海藻酸盐，所述可溶性海藻酸盐包括海藻酸钠、海藻酸钾和海藻酸铵中的一种或多种； 所述金属无机盐包 括含有Ca2+、Ba2+、Mg2+、Sr2+、Fe2+、Fe3+或Al3+的金属无机盐中的一种或多种。
6.如权利要求1至5所述的放射性粒子链的制备方法，其特征在于，所述成型液中所述海藻酸盐的浓度为0.2%至2.0%(质量比)，所述固化液中所述金属无机盐浓度为0.5%至.10% (质量比)。
7.如权利要求1至5所述的放射性粒子链的制备方法，其特征在于，所述成型液中所述海藻酸盐的浓度为0.5% ;所述固化液中所述金属无机盐浓度为0.5%、1%、2.5%或5% (质量比)。
8.如权利要求1至5中任一权利要求所述的放射性粒子链的制备方法，其特征在于，所述成型液还包括赋形剂和/或增塑剂； 所述赋形剂包括淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、明胶、果胶、琼脂、阿拉伯胶、透明质酸、壳聚糖、黄原胶、聚乙二醇、聚丙烯酸及其衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮和/或聚乙烯醇中的一种或多种，所述赋形剂的浓度不超过10% (质量比)； 所述增塑剂包括甘油、山梨醇，增塑剂的浓度不超过10% (质量比)。
9.如权利要求1至5中任一权利要求所述的放射性粒子链的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，固化温度为10°C至80°C，固化时间≥3h。
10.如权利要求1至5中任一权利所述的放射性粒子链的制备方法，其特征在于，其还可以包括步骤S5:将所述步骤S4之后得到的直线链状放射性粒子链通入并固定在一矫正结构中； 所述矫正结构主体包括一第一应力层和一第二应力层，所述第一应力层为截面超过半圆的半开放或全封闭管状结构，所述直线链状放射性粒子链可以通过所述第一应力层固定在所述矫正结构中，所述第二应力层附着在所述第一应力层一侧，所述第一应力层与所述第二应力层均具有内应力，并且大小相等、方向相反，所述第一应力层降解速度比固化后的成型液快， 所述第二应力层降解速度比所述固化后的成型液慢。
【文档编号】A61K51/06GK103736200SQ201310750640
【公开日】2014年4月23日 申请日期:2013年12月31日 优先权日:2013年12月31日
【发明者】张文辉, 李忠勇, 高惠波, 金小海 申请人:原子高科股份有限公司