克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法
【专利摘要】本发明涉及一种克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法，该膨胀栓包括克林霉素磷酸酯及基质形成的含药基质和膨胀载体；在含药基质内加入木糖醇、没食子酸十二酯和三甘油辛癸酸酯，所制成的膨胀栓具有稳定性高，分散均匀等效果；同时膨胀栓的外层包裹薄膜包衣，克服了克林霉素磷酸酯的引湿性，释药速度快，进入阴道内迅速起效；且所提供的克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓采用了独创的六项领先技术，具有防止药液外流，防止二次感染等有益效果。
【专利说明】克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法
【技术领域】
[0001]本发明属于阴道栓剂领域，特别涉及一种克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法。
【背景技术】
[0002]克林霉素磷酸酯，化学名为(2S-反式)-6- (1-甲基-4-丙基-2-吡咯烷碳酰胺基)-1_硫代-甲基-7-氯-6，7，8-三脱氧-L-苏式-a -D-半乳糖吡喃糖苷_2_ 二氢磷酸酯；其为白色或类白色结晶性粉末，无臭或几乎无臭，味苦，有引湿性；在水中易溶，在甲醇中微溶，在乙醇中几乎不溶；克林霉素磷酸酯为林可霉素的半合成衍生物，是一个兼有抗厌氧菌与需氧菌作用的广谱抗生素，在体外无抗菌活性，进入体内后迅速水解成克林霉素发挥药理活性；主要对革兰氏阳性球菌及厌氧菌有很强的抗菌活性；用于治疗革兰氏阳性菌和厌氧菌去、引起的各种感染性疾病。
[0003]临床上应用的克林霉素磷酸酯制剂主要包括注射液、凝胶及栓剂，其中注射液由于存在胃肠道副作用，限制其应用；而凝胶剂的给药剂量又不容易控制，所以在治疗细菌性阴道炎方面，克林霉素磷酸酯栓的应用更为广泛，疗效更显著。如，姚荣成等(姚荣成，袁建平，周慧.克林霉素磷酸酯栓剂的研制[J]，中国生化药物杂志，2002，23 (2):87-88)公开了一种由克林霉素磷酸酯和半合成脂肪酸酯制成的栓剂；该栓剂制备工艺简单，并进一步对稳定性进行了考察，但是该栓剂的稳定性仍不理想，且药物释放缓慢；且普通克林霉素磷酸酯栓还存在不易清洁，容易污染衣物；活性成分与人体接触面小，导致吸收不充分，没有发挥组方的最佳疗效等技术问题。
【发明内容】
[0004]为了解决上述技术问题，进一步提高克林霉素磷酸酯栓的稳定性，本发明提供一种克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓及其制备方法；同时还提供了一种能够控制上述克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓产品质量的科学检测方法。
[0005]本发明具体技术方案如下:
[0006]本发明提供一种克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓，该膨胀栓包括重量份为5-25份的克林霉素磷酸酯，重量份为71-200份的基质和重量份为60-400份的可膨胀的膨胀载体，克林霉素磷酸酯与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1 ;克林霉素磷酸酯的重量份按克林霉素计；
[0007]其中，基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质、水溶性基质、氢化油、甘油酯、分馏油中的一种或多种；
[0008]合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、witepsol、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种；
[0009]天然脂肪酸酯包括乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种；[0010]类脂类基质包括羊毛脂或羊毛醇；
[0011]水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘
油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯缩合物Idropostal、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种；
[0012]氢化油包括氢化植物油、氢化花生油、氢化蓖麻油或氢化棉籽油中的一种或多种；
[0013]甘油酯包括Adeps Solidus、Massa Estarinum A、Massa Estarinum AS、MassaEstarinum B、Massa Estarinum C、Massa Estarinum D、Massa Estarinum E、MassaEstarinum 1、Massa Estarinum T、Massa Mfl3、Suppository Base W、Suppository BaseAB、Suppository Base A、Suppository Base B、Suppository Base BC、Suppository BaseBDλ Suppository Base BBC、Suppository Base E、Suppository Base BCF、SuppositoryBase C、Suppository Base D、Suppository Base299、Wecobee W、Wecobee K、WecobeeS、Wecobee M、Wecobee ES、MassuppoK Massuppoll5、Suppocire 0S1、Suppocire OSIxSuppocire A、 Suppocire B、 Suppocire C、 Suppocire D、 Suppocire DM、 Suppocire H、Suppocire L、 Tegester Triglyceride Bases—9、 Tegester Triglyceride Bases-MAΛTegester Triglyceride Bases-57 中的一种或多种；
[0014]分馏油包括分馏棕榈油或分馏椰子油；
[0015]优选地， 基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯或水溶性基质中的一种或多种。
[0016]本发明英文名称的基质收录于《工业药剂学理论与实践》书中(L.拉赫曼，H.A.利伯曼，J.L.卡尼希.工业药剂学理论与实践，化学工业出版社，第二版:215_217)。
[0017]本发明采用了独创的“阴道内贴附式给药技术”，该技术通过在栓剂中加入膨胀载体来实现。普通栓剂由于重力的关系，无论使用者是在站立、坐式或躺式体位下，总有阴道不能或较少接触到含药基质，膨胀载体膨胀后，含药基质可呈360°与阴道内壁接触，充分给药，给药面积扩大6倍，药物直接贴附到病灶部位，使原来无法接触药物的部位也能得到有效贴附治疗；并且由于药栓在阴道当中起到的隔离作用，使创面之间不再互相接触，从而避免二次感染，使其不再反复发作。此外，膨胀载体的引入应用了“防侧漏栓体”设计理念，因为膨胀载体尾端(非含药基质)的膨胀，可以与阴道壁紧贴，进而防止药物和基质的外流，减少衣物的污染和保持药物的有效浓度；并且通过“内芯膨胀系数控制技术”，可使膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1。
[0018]进一步的改进，本发明的基质为合成脂肪酸酯和天然脂肪酸酯的混合物；优选地，合成脂肪酸酯为wit印sol ;天然脂肪酸酯为可可豆脂；其中，witepsol和可可豆脂的重量份数比为5.7-9.5:1。
[0019]由于克林霉素磷酸酯很容易降解，容易结块，导致在栓剂内的分散不均匀，为了克服上述技术问题，本发明的含药基质还包括重量份为2-7份的木糖醇和重量份为0.5-2份的没食子酸十二酯。
[0020]进一步的改进，本发明的含药基质还包括重量份为5-20份的三甘油辛癸酸酯。其中，三甘油辛癸酸酯作为乳化剂，起到分散克林霉素磷酸酯的目的，使克林霉素磷酸酯更均匀地分散在膨胀栓内，提高膨胀栓的含量均匀度，使膨胀栓更加均匀地发挥疗效。
[0021]由于克林霉素磷酸酯具有很强的引湿性，为了进一步提高膨胀栓的稳定性，本发明在膨胀栓的外层包裹薄膜包衣；该薄膜包衣可防止膨胀栓与水份接触，提高了膨胀栓的稳定性；其中，薄膜包衣包括重量份为15-30份的包衣材料和重量份为2-6份的增塑剂，其中，包衣材料为聚乙烯醇缩丁醛、药用糖和明胶的混合物，聚乙烯醇缩丁醛、药用糖和明胶的重量份数比为1:3:3-6 ;增塑剂包括丙二醇、甘油或聚丙二醇中的一种或多种。
[0022]为了提高膨胀栓的释药速度，本发明的薄膜包衣还包括重量份为0.8-1.5份的司盘60。
[0023]更进一步的改进，本发明的膨胀栓各成分的重量份数优选为:
[0024]
【权利要求】
1.一种克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓包括重量份为5-25份的克林霉素磷酸酯，重量份为71-200份的基质和重量份为60-400份的可膨胀的膨胀载体，所述克林霉素磷酸酯与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1 ;所述克林霉素磷酸酯的重量按克林霉素计； 所述基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、水溶性基质中的一种或多种； 所述合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、witepsol、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种； 所述天然脂肪酸酯包括乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种； 所述水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种。
2.如权利要求1所述的克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓，其特征在于，所述基质为合成脂肪酸酯和天然脂肪酸酯的混合物；优选地，所述合成脂肪酸酯为witepsol ;所述天然脂肪酸酯为可可豆脂；所述wit印sol和可可豆脂的重量份数比为5.7-9.5:1。
3.如权利要求1所述的克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为2-7份的木糖醇和重量份为0.5-2份的没食子酸十二酯。
4.如权利要求3所述的克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为5-20份的三甘油辛癸酸酯。
5.如权利要求4所述的克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓的外层包裹薄膜包衣，所述薄膜包衣包括重量份为15-30份的包衣材料和重量份为2-6份的增塑剂，所述包衣材料为聚乙烯醇缩丁醛、药用糖和明胶的混合物，所述聚乙烯醇缩丁醛、药用糖和明胶的重量份数比为1:3:3-6 ;所述增塑剂包括丙二醇、甘油或聚丙二醇中的一种或多种。
6.如权利要求5所述的克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓，其特征在于，所述薄膜包衣还包括重量份为0.8-1.5份的司盘60。
7.如权利要求6所述的克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓各成分的重量份数为:
8.如权利要求1-7任一所述的克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向的膨胀值；所述膨胀载体为棉条；所述含药基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，所述膨胀载体的后端连有拉线；所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升。
9.如权利要求6所述的克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤: 1)含药基质的制备: a.将基质置于水浴中加热熔融，制得熔融物； b.将克林霉素磷酸酯与木糖醇和没食子酸十二酯混合均匀，制得第一混合物； c.将三甘油辛癸酸酯加入重量份数比为1:1的无水乙醇中，搅拌均匀，加入步骤b制得的第一混合物，继续搅拌30min，喷雾干燥，制得第二混合物； d.将第二混合物加入步骤a制得的熔融物中，混合均匀，制得含药基质； 2)膨胀栓的制备:将含药基质倒入栓模中，插入膨胀载体，冷却定型，制成栓剂； 3)薄膜包衣: e.薄膜包衣液的制备:将包衣材料、增塑剂和司盘60溶于无水乙醇中，搅拌均匀，滤过，制得薄膜包衣液； f.将步骤2)制得的栓剂放入包衣锅内，喷涂薄膜包衣液，使栓剂表面均匀湿润，干燥，蒸发溶剂； g.反复f步骤的操作，使薄膜包衣增重1_4%，冷冻干燥，除尽残余溶剂，制得包裹膨胀栓的薄膜包衣。
10.如权利要求1-7或9任一所述的克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述检测方法包括如下至少一种方法: I)膨胀值测定方法如下: a.沿所述克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H ； b.所述克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h ； c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；
11.如权利要求10所述的克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法: I)膨胀值测定方法如下: a.先沿所述克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi ； b.所述克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h ;再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi ； c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；.hi pi =—Hi
(I) 其中，Pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度； 或，膨胀值测定方法如下: d.先在一个角度沿所述克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Ri ； e.所述克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在d步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r ;再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均直径ri ； f.计算所述膨胀值时，按II式计算；
12.如权利要求11所述的克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述膨胀载体为棉条，所述检测方法包括如下至少一种方法: 1)膨胀值测定方法: 取所述克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri ;将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值计算每粒的膨胀值Pi,三粒栓的膨胀值均应大于1.5 ； 2)重量差异测定方法: 取所述克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质(不得损失棉条)，将棉条置于50-80°C的200-400ml乙醇中，优选地，将棉条置于60_70°C的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105°C干燥2小时，取出，室温放置I小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10%的不得多于2粒，并不得有I粒超出限度I倍。
【文档编号】A61K9/02GK103735491SQ201310750895
【公开日】2014年4月23日 申请日期:2013年12月31日 优先权日:2013年12月31日
【发明者】邱学良, 邱明世 申请人:哈尔滨欧替药业有限公司, 邱明世