一种无源微创皮下生化参数检测芯片的制作方法
【专利摘要】本实用新型提供一种无源微创皮下生化参数检测芯片，其能够最大限度地满足目前的临床需要。所述无源微创皮下生化参数检测芯片，其包括生化参数ASIC模块，RFID基带芯片，接口电路，天线，外封装壳，生化传感电极，生化传感涂料，被测物质半透膜和生物兼容性涂层。采用这种技术设计的微创皮下生化参数检测芯片具有有效，及时，连续地对人体多种生化参数进行测量的功能，避免了糖尿病人定期检测血糖浓度的烦恼和痛苦并争取到最佳的治疗时机。
【专利说明】—种无源微创皮下生化参数检测芯片
【【技术领域】】
[0001]本实用新型涉及生化参数检测领域，特别是涉及一种无源微创皮下生化参数检测芯片。【【背景技术】】
[0002]根据世界卫生组织2011年的统计，全球目前有大约3.6亿糖尿病人，该数字到2030年将会翻倍。中国有大约九千三百万糖尿病患者，印度有约七千万，美国有约二千三百万左右。全球糖尿病患者人数每年以约7%的速度递增。每年全世界在糖尿病及其并发症方面的花费为4650亿美元，其中美国占1200亿美元，仅血糖试纸的花费在美国就高达20亿美元。目前，防止由于糖尿病导致的多种并发症的有效措施之一是及时、准确地监测病人的血糖浓度。而使用广泛的方法是直接采血鉴定法包括专业鉴定以及家庭简易血糖测量仪等。该种方法的主要缺点是费事费时，不能及时发现问题，同时，也给糖尿病人带来很多痛苦和不便，特别是对于离医院较远，病情较重行动不便的病人，往往由于不能及时到医院测定糖而贻误治疗的最佳时机。
[0003]在发达国家目前也有用人体植入式血糖测定技术，但也只能达到单一的血糖参数测定目的，对于高血糖并发症的多种生化参数诸如酮症、酸碱平衡失调等参数不能同时进行测定，同时，对于人体内多种生化参数的测定，也缺乏有效的监测方式和方法。以美国为主的几个大型医用设备、材料生产厂商在该领域都投入了巨大的资本。Abbott DiabetesCare (雅培糖尿病护理)的Navigator系统(2008FDA已批准在美国上市)，为一小型的体外便携式血糖监测产品。血糖探头由皮肤外表向下深入至内部，测定皮下组织间液体中与血液中的血糖达到化学平衡的对应的血糖浓度。系统只能维持短时间的血糖监测(最多三天)，并且使用不是非常方便。DexCom(戴思康，一家公司)的全植入式血糖自动监测系统由于需要外部电源驱动，其整体物理边界类似于一个AA电池的大小，植入过程相当复杂。系统的大尺寸也导致了手术带来的各种感染的机率，严重地限制了该产品的市场化。除此之外，系统还有电池和传感器探头的使用寿命限制。同样，基于CGMS的Meditronic的GuardianRT系统需要采用血滴测量，其他功能类似于以上两个公司的同类产品。美国的ADS所属的VERYCHIP公司最近宣布将要进入市场的基于RFID射频技术的植入式生化芯片集成了温度传感器模块和RFID射频标签。但没有其他生化传感探头。该公司拥有的专利号为US7297112,发明名称为Embedded bio-sensor system的美国专利没有对生化传感器的设计和结构进行实质上的说明，其探头和整个系统设计、工作和测量原理都与我公司的设计不同。特别是对于植入式生化传感器在体内与各种因素的相互作用的机理与解决方法没有进行任何研究结果。国内目前这方面的研究尚属空白。北京泰柯梅克电子科技有限公司(原奥普德电子科技有限公司)拥有的中国专利“体内植入式生化参数自动监测系统装置(中国实用新型专ZL200720139520.6)”初步提出了 130KHz RFID芯片组植入式血糖自动监测系统的设计思想和初步的试验依据和结果，但是该专利涉及到的核心技术还有待于进一步改进。当前使用和正在研制的基于RFID射频技术的人体内植入式生化参数自动监测系统都以微处理器为基础的RFID芯片集成。在这种系统内，所有的生化参数监测系统都是与RFID芯片内核电路做在一起，一个完整的系统只是针对一个特定的生化参数监测系统。
[0004]此外，现在国外商业用的植入式血糖测量产品，如美国的MedtronicMiniMed(CGMS), Abbott-Therasense(Navigator, http://www.mendosa.com/navigator,htm)，都不是微型完全植入式系统，每次测量用的传感器最多只能用几天就要更换，长期使用很容易引起感染，对病人造成极大的不便和痛苦。最近发布的美国专利US7125382(Embedded bio-sensor system)的设计思想是在传统的RFID芯片内核中包含有血糖传感器，这种设计的缺点在于一个系统只能配置一种专用血糖监测系统，亦未解决生物兼容性问题和具体的工艺问题。
[0005]因此，有必要提出一种改进的技术方案来解决上述问题。
【实用新型内容】
[0006]本实用新型的目的之一在于提供一种基于RFID射频技术和ASIC技术的无源微创皮下生化参数检测芯片，可对生化参数自动监测系统进行优化，以解决上述现有技术的缺陷问题。
[0007]为了实现上述目的，根据本实用新型的一方面提供一种无源微创皮下生化参数检测芯片，其包括ASIC模块，RFID基带芯片，接口电路，天线，外封装壳，生化传感电极，生化传感涂料，被测物质半透膜和生物兼容性涂层，作为基底材料的接口电路、附着于基底材料上的生化传感电极、覆盖于生化传感电极上的被测物质半透膜和生化传感涂料形成生化传感器。
[0008]优选的，生化传 感电极包括辅助电极，参考电极，多个同目标物工作电极和异类目标物工作电极，所述生化传感涂料包括生物活性物和异类目标物活性探测物。
[0009]优选的，所述ASIC模块保留对多种生化参数进行同步检测或异步检测功能，所述对多种生化参数进行同步检测或异步检测功能通过更换不同的生化酶，探测不同的目标物；所述通过更换不同的生化酶，探测不同的目标物指的是:葡萄糖氧化酶对应探测血糖，ATP-ase对应探测氧代谢功能，乳酸盐氧化酶对应探测骨骼中钙的丰度，脂肪氧化酶对应探测胆固醇含量以及药物浓度。
[0010]优选的，所述同目标物为血糖，生物活性物为葡萄糖氧化酶；所述异类目标物为血脂。
[0011]优选的，对血糖传感的监测，采用Cu/C复合结构作为所述基底材料，上面涂以具有监测葡萄糖分子的生物活性物，结构上由锇基金属络合物与葡萄糖氧化酶组成，以降低工作电极与参考电极之间的驱动电压。
[0012]优选的，ASIC模块选择所述辅助电极、参考电极、以及同目标物工作电极，对不同的被测目标物进行同时或顺序检测以提高检测精度；选择辅助电极、参考电极、以及异类目标物工作电极，对同类被测目标物进行同时或顺序检测以提高检测精度。
[0013]优选的，所述工作电极和辅助电极采用碳电极，参考电极采用Ag/AgCl混合电极。
[0014]优选的，所述天线采用在磁芯上首先通过化学或物理的方法覆盖一层高介电常数的陶瓷氧化物，然后再通过化学腐蚀或物理镀膜的方法形成电感线圈。
[0015]优选的，芯片外壳涂有所述生物兼容性涂层，该生物兼容性涂层对环境中的水分和酸碱组分有阻抗作用，选用Parylene纳米分子镀膜或Peek分子镀膜作为该生物兼容性涂层材料。
[0016]优选的，该芯片所采集到的生化参数通过无线网络传输到读卡器，读卡器具有相应的数据处理功能和远程数据传输功能，可将数据传输到在线网络服务系统。
[0017]优选的，所述被测物质半透膜为葡萄糖半透膜，经过葡萄糖氧化酶作用，在氧化还原电位的驱动下，发生电化学反应，所述电化学反应产生的电流与被测物质的浓度成正比，该电流由检测电路检测出，结果以数据的方式传输至所述读卡器和在线网络服务系统。
[0018]本实用新型提出的一种无源微创皮下生化参数检测芯片设计采用13.56MHz高频RFID标准，从而系统的天线可采用更小，更紧凑，更高增益的结构。由于该种结构的特点，使得天线的电感线圈可采用更易于实现工业化的工艺制备。该发明采用模块化结构设计原理，即分别采用RFID基带模块与ASIC生化参数检测模块组合方式，只需要改变ASIC模块生化电极活性剂涂层，而不需要改变基带芯片就能满足对不同的生化参数进行检测的需要，极大地提高了系统的适应性和使用范围。根据本实用新型的基本思想，生化参数检测电极采用固定的电极基底，在大多数情况下，只需要改变传感器的工作电极而保留参考电极和辅助电极就可以完成对不同的被检测生化系统的传感器的改造。根据本实用新型对生化传感器的选择，特别是对工作电极活性物的选择，所用的分子半透膜不仅能够有效地调节生化传感器活性物的工作状态，还可同时提供初级生物兼容性以及抗环境干扰的功能。
[0019]与现有技术相比，本实用新型所述的芯片系统能够与标准的高频电子标签读卡器和在线网络虚拟专家诊断系统协同工作。该芯片系统与在线网络虚拟专家系统配合能够为用户和社区提供更广泛的 人性化和专业化服务，该特点极大地宽展了本系统的使用范围和规模。
【【专利附图】
【附图说明】】
[0020]图1为基于RFID/ASIC技术的本实用新型的无源微创皮下生化参数检测芯片的一实施例的结构示意图；
[0021]图2为基于RFID/ASIC技术的本实用新型的无源微创皮下生化参数检测芯片的一实施例的信息交换系统；
[0022]图3为基于RFID/ASIC技术的本实用新型的无源微创皮下生化参数检测芯片的一实施例的多传感器结构设计；
[0023]图4为基于RFID/ASIC技术的本实用新型的无源微创皮下生化参数检测芯片的一实施例的天线结构设计；和
[0024]图5为基于RFID/ASIC技术的本实用新型的无源微创皮下生化参数检测芯片的一实施例的生化传感原理。
【【具体实施方式】】
[0025]为使本实用新型的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图和【具体实施方式】对本实用新型作进一步详细的说明。
[0026]此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本实用新型至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例，并且，以下所称的实施例之间的技术特征可以相互组合。
[0027]为了更清楚地说明本实用新型实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本实用新型的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。
[0028]如图1和图2所示，本实用新型的一种无源微创皮下生化参数检测芯片100，其包括生化参数ASIC模块109，RFID基带芯片110，接口电路(PCB) 104，高频天线106，生化传感电极107，生化传感涂料108、外封装壳(在本实施例中为图1所示的塑料整体成型外壳111)、被测物质半透膜和生物兼容性涂层101。在本实施例中，如图1所示，作为基底材料的接口电路104、附着于基底材料上的生化传感电极107、覆盖于生化传感电极107上的被测物质半透膜101和生化传感涂料108形成生化传感器。所述生化传感器探测生化参数，所述ASIC模块109处理所述生化参数，并将其交由RFID基带芯片100和高频天线106传输出去。
[0029]在本实施例中，基于RFID(radio frequency identification devices) /ASIC (Application Specific Integrated Circuit)技术的微创皮下生化参数检测芯片100与无源高频感应技术和网络技术相结合，该芯片100所采集到的生化参数通过无线网络传输到读卡器(在本实施例中为图2所示的RFID的电子标签读卡器112)，所述电子标签读卡器112具有相应的数据处理功能和远程数据传输功能，可将数据传输到在线网络服务系统113，受电子标签读卡器112产生的电磁场激发，人体皮下组织间液中的目标物通过所述被测物质半透膜(在本实施中为葡萄糖半透膜)，经过生化传感涂料108 (在本实施例中为葡萄糖氧化酶)作用，在氧化还原电位的驱动下，发生电化学反应，其反应产生的电流与被测物的浓度成正比，该电流由检测电路(ASIC模块109)检测出，结果以数据的方式传输至电子标签读卡器112和在线网络服务系统113。在图1所示的芯片100结构设计上，芯片100系统的最外层为Parylene或Peek材料形成的保护膜(未图示)。该保护层不仅为电子标签提供优良的机械、力学、化学性能如抗拉，抗压，抗腐蚀，各种性能稳定，同时也是目前医学和生物学界最好的对生物肌体无害的医用材料之一，在本实施例中，最外层为Parylene (帕利灵,一种新型热塑性塑料,用于制作极薄薄膜或沉积涂层)或Peek (聚醚醚酮材料)材料形成的保护膜在结构上与被测物质半透膜(在本实施中为葡萄糖半透膜)重叠形成复合保护膜101。在本实施例中，主要针对糖尿病病人，因此所述芯片设在用户体内可以用来通过皮下组织间液体采集需要的体征信息，例如针对糖尿病人的血糖、血脂信息等等，若是如此，则该复合保护膜101涂在除了血糖传感区以外的所有地方。
[0030]以下即再以一具体实施例，对所述生化传感器进行举例说明其原理应用，在该实施例中，如图3所示,所述生化传感器包括基底材料(在本实施例中如图所示的PCB120),基底材料上附着的辅助电极114，参考电极115，多个同目标物(如血糖)工作电极116，117，异类目标物(如血脂)工作电极118，生物半透膜121 (同上述复合保护膜101中的被测物质半透膜，如果对应检测血糖，则为葡萄糖半透膜)，生物活性探测物122、123 (例如葡萄糖氧化酶)，异类目标物活性探测物124。前一实施例中的生化传感电极107即相当于集合了本实施例中的辅助电极114，参考电极115，工作电极116，117，118 ;而生化传感涂料108相当于集合了本实施例中的生物活性探测物122、123、及异类目标物活性探测物124，从而可以实现:所述ASIC模块109选择共有的辅助电极114，参考电极115，以及被测电极116，117或118上的生物活性探测物122或异类目标物活性探测物124，可对不同的被测目标物进行同时或顺序检测；选择所述共有即共用的电极(即辅助电极114，参考电极115)、以及被测电极116，117上的生物活性探测物122，123可对同类被测目标物进行同时或顺序检测可提高检测精度，对顺序检测同类被测目标物，还可延长传感器的使用寿命。
[0031]根据本实用新型的特点，通过更换不同的生化酶，即可探测不同的目标物。如葡萄糖氧化酶一血糖，ATP-ase —有氧代谢功能,Lactate oxidase (乳酸盐氧化酶)一骨骼中隹丐的丰度，脂肪氧化酶一胆固醇含量以及药物浓度等。在所提交的项目中，芯片的ASIC模块109设计中保留了上述的对多种生化参数进行同步检测或异步检测功能，对不同的应用场合，只需要更换不同的探头即可实现对多种参数的检测，或对同一目标物进行重复测量以提高检测精度，在本实施例中，因为主要是针对糖尿病人的检测主要在于血糖、次要为血脂指标，因此，将所述同目标物设为血糖，则生物活性物122，123为葡萄糖氧化酶，从而形成较多数量的用于采集血糖信息的同目标物工作电极116，117 ;而所述异类目标物为血脂，则通过带有对应的异类目标物活性探测物124的电极118来采集血脂信息。
[0032]图4是高频天线106的电感线圈结构，在高频铁氧体磁芯125上镀高介电常数的氧化物陶瓷126 (如Al2O3),然后采用镀膜工艺形成铜电感线圈127，可提高系统的稳定性和实用性，亦可降低生产成本。由于使用了高导磁率的铁氧体作为天线106的铁芯，天线的物理尺寸得以减小。该线圈除了感应读卡器激发的高频电磁场对芯片系统提供电源外，还用来作为芯片系统的数据接发收用途。
[0033]如图5所示，为说明血糖传感探头的设计原理原理，再以一实施例来加以说明，图5是血糖传感探头的设计原理，所述生化传感器工作区域约为0.15mm2,在20_500mg/dl血糖浓度范围内，能够实现0.lnA/(mg/dL)的测量精度。在制备工艺中，该传感器工作电极(Working electrode)128和辅助电极(Counter electrode)采用碳电极,参考电极采用Ag/AgCl混合电极。工作电极128表面覆盖一层微结构链葡萄糖酶化层129，在结构上主要由锇基金属络合物与葡萄糖氧化酶组成，以降低工作电极与参考电极之间的驱动电压，从而延长生物传感材料的工作寿命。葡萄糖氧化酶(GOx)将葡萄糖催化氧化为过氧化氢与d-葡萄糖酸-δ -内酯，此外，在更外层还涂有一层葡萄糖减薄分子透膜130。该半透膜阻止水分子透过，而容许约1/50的葡萄糖分子透过，因而在整个氧化还原过程中，在传感电路中传输的电子数目得到有效抑制，从而大幅度地减少了系统所需要的工作电压。由于葡萄糖酶化层的存在，因而整个过程不取决于该氧化还原系统以外的多余的氧分子参与，该特点也是在人体皮下在缺氧状态下，该血糖传感探头能够稳定地输出血糖浓度数据的基础。该过程的分步化学反应过程为:
[0034]在参考电极(Referenceelectrode):Glucose+02GOx>Gluconic acid+H202 ；
[0035]在工作电极(Workingelectrode):H202>02+2H++2e'
[0036]二者之间的工作电压为40mV。在葡萄糖氧化酶机体GOx中，混合有微量的锇基金属络合物。
[0037]本实用新型的特点包括:
[0038]1、基于RFID射频技术和ASIC技术的微创皮下生化参数检测芯片为一独立、全植入人体皮下的生化参数检测系统，该技术系统基于模块化结构设计原理。通过改变ASIC生化模块电极活性剂，能够在不变更RFID基带芯片的情况下测量与之接触的血液或皮下组织间液体的各种生化参数。
[0039]2、由该监测系统测得的各种参数通过加密的无线网络系统与电子标签读写器和在线网络服务器进行数据交换，使数据采集方便、快速、可靠，系统的应用更加广泛。
[0040]3、该系统芯片采用高频RFID标准，主要是13.56MHz高频RFID标准.，使系统天线总体积减小，制造工艺更加简单，成本降低。
[0041]4、基于RFID射频技术和ASIC技术的微创皮下生化参数检测芯片采用无电源设计原理，因而使用寿命可大大延长，体积大幅度地减小，系统可靠性提升，也使得芯片的植入操作非常简便。
[0042]5、基于RFID射频技术和ASIC技术的微创皮下生化参数检测芯片具有双生物兼容性保护膜，对水、酸、碱具有有效的阻抗作用。该结构同时也提供了对环境干扰的抵抗能力。
[0043]6、基于RFID射频技术和ASIC技术的微创皮下生化参数检测芯片采用一款多用的生化电极基底材料和结构设计，对不同被检测物，只需要更换相应的活性涂层即可。
[0044]7、基于RFID射频技术和ASIC技术的微创皮下生化参数检测芯片为实现多组分检测，在结构上设计了多路、高精度、慢速Λ SADC模数转换电路和窄带Ρ/Ν结带隙温度传感器。由于这些设计特点，可以采用标准的CMOS工艺实现所有的系统功能，本实用新型的无源微创皮下生化参数检测芯片可通过FPGA (Field-Programmable Gate Array)设计基础上来实现的。
[0045]8、基于RFID射频技术和ASIC技术的微创皮下生化参数检测芯片采用了分子半透膜来抑制过多的血糖分子参与氧化还原反应，因而在生化参数检测中，工作电极与参考电极之间所需要驱动电压得到极大地降低，该特点也有效地延长了传感器的使用寿命。
[0046]综上所述，本实用新型提供的在ASIC模块与RFID基带芯片的复合结构框架下所设计的微创皮下生化参数检测芯片，能够最大限度地满足目前的临床需要。采用这种技术设计的微创皮下生化参数检测芯片具有有效，及时，连续地对人体多种生化参数进行测量的功能，比如，避免了糖尿病人定期检测血糖浓度的烦恼和痛苦并争取到最佳的治疗时机。本系统采用ASIC生化参数传感模块与RFID基带模块复合结构设计，芯片内部无电源，系统工作电源来自周围相邻的电子标签读写器所发出的电磁感应能量。当二者相互靠近时，植入在人体内部的芯片天线通过电磁感应产生电源启动系统的工作状态，之后把传感器采集到的信息通过无线网路发送到电子标签读写器中。由于该系统采用了高频RFID设计原理，因此系统天线可采用电化学腐蚀的方法制备，在改善了系统稳定性的同时又降低了系统的制造成本。该微创皮下生化参数检测芯片采用塑料模具使其外保护壳整体成型，以便于安装生化传感器电极。0.18um标准CMOS流片工艺使用的Parylene芯片表面惰性材料也是很好的人体组织生物兼容性材料，可与该芯片系统所用生化传感器上覆盖的葡萄糖半透膜形成复合生物兼容性膜。上述说明已经充分揭露了本实用新型的【具体实施方式】。需要指出的是，熟悉该领域的技术人员对本实用新型的【具体实施方式】所做的任何改动均不脱离本实用新型的权利要求书的范围。相应地，本实用新型的权利要求的范围也并不仅仅局限于前述【具体实施方式】。
【权利要求】
1.一种无源微创皮下生化参数检测芯片，其包括ASIC模块，RFID基带芯片，接口电路，天线，外封装壳，生化传感电极，生化传感涂料，被测物质半透膜和生物兼容性涂层，作为基底材料的接口电路、附着于基底材料上的生化传感电极、覆盖于生化传感电极上的被测物质半透膜和生化传感涂料形成生化传感器。
2.根据权利要求1所述的无源微创皮下生化参数检测芯片，其特征在于，生化传感电极包括辅助电极，参考电极，多个同目标物工作电极和异类目标物工作电极，所述生化传感涂料包括生物活性物和异类目标物活性探测物。
3.根据权利要求1或2所述的无源微创皮下生化参数检测芯片，其特征在于，所述ASIC模块保留对多种生化参数进行同步检测或异步检测功能，所述对多种生化参数进行同步检测或异步检测功能通过更换不同的生化酶，探测不同的目标物；所述通过更换不同的生化酶，探测不同的目标物指的是:葡萄糖氧化酶对应探测血糖，ATP-ase对应探测氧代谢功能，乳酸盐氧化酶对应探测骨骼中钙的丰度，脂肪氧化酶对应探测胆固醇含量以及药物浓度。
4.根据权利要求3所述的无源微创皮下生化参数检测芯片，其特征在于，所述同目标物为血糖，生物活性物为葡萄糖氧化酶；所述异类目标物为血脂。
5.根据权利要求4所述的无源微创皮下生化参数检测芯片，其特征在于，对血糖传感的监测，采用Cu/C复合结构作为所述基底材料，上面涂以具有监测葡萄糖分子的生物活性物，结构上由锇基金属络合物与葡萄糖氧化酶组成，以降低工作电极与参考电极之间的驱动电压。
6.根据权利要求3所述的无源微创皮下生化参数检测芯片，其特征在于，ASIC模块选择所述辅助电极、参考电极、以及同目标物工作电极，对不同的被测目标物进行同时或顺序检测以提高检测精度；选择辅助电极、参考电极、以及异类目标物工作电极，对同类被测目标物进行同时或顺序检测以提闻检测精度。
7.根据权利要求2所述的无源微创皮下生化参数检测芯片，其特征在于，所述工作电极和辅助电极采用碳电极，参考电极采用Ag/AgCl混合电极。
8.根据权利要求1所述的无源微创皮下生化参数检测芯片，其特征在于:所述天线采用在磁芯上首先通过化学或物理的方法覆盖一层高介电常数的陶瓷氧化物，然后再通过化学腐蚀或物理镀膜的方法形成电感线圈。
9.根据权利要求1所述的无源微创皮下生化参数检测芯片，其特征在于:芯片外壳涂有所述生物兼容性涂层，该生物兼容性涂层对环境中的水分和酸碱组分有阻抗作用，选用Parylene纳米分子镀膜或Peek分子镀膜作为该生物兼容性涂层材料。
10.根据权利要求1所述的无源微创皮下生化参数检测芯片，其特征在于:该芯片所采集到的生化参数通过无线网络传输到读卡器，读卡器具有相应的数据处理功能和远程数据传输功能，可将数据传输到在线网络服务系统。
【文档编号】A61B5/1486GK203662765SQ201320797372
【公开日】2014年6月25日 申请日期:2013年12月5日 优先权日:2012年12月5日
【发明者】庞德兴 申请人:庞德兴, 龙琼珍