氮杂环化合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供式(I)的新型经取代的氮杂环化合物，它们的制造及用于治疗过度增生性疾病如癌症、炎性或变性疾病的用途。
【专利说明】氮杂环化合物发明领域
[0001]本发明涉及一系列新颖的经取代的氮杂环化合物，这些化合物可用于治疗哺乳动物的过度增生性疾病如癌症，以及炎性或变性疾病。本发明还包括此类化合物在治疗哺乳动物，尤其人类的过度增生性、炎性或变性疾病中的用途，以及包含此类化合物的药物组合物。
[0002]相关技术概述
[0003]Wnt蛋白包含一大类的在物种之间高度保守的富含半胱氨酸的分泌配体。目前，三种不同途径据信通过Wnt信号激活:规范的Wnt/β-联蛋白级联、不规范的平面细胞(planar cell)极性途径和Wnt/Ca2+途径。这三种途径中，对规范途径的了解最充分，并具有最闻的癌症相关的发病率。因此，该项目的重点在于规范Wnt/ β -联蛋白/[目号。
[0004]在规范途径中，联蛋白是Wnt信号的关键中介体。在不存在Wnt配体的情况下，蛋白质复合体，其含有Axin、腺瘤性结肠息肉(APC)、糖原合酶激酶3 β (GSK3 β )和酪蛋白激酶I (CKl)在磷酸化β_联蛋白中起作用，并由此使其能够经泛素化而遭到破坏以及被蛋白酶体降解。在Wnt结合到由七跨膜区的Frizzled(Fz)族成员、蛇形受体和低密度脂蛋白受体相关蛋白质5/6(LRP5/6)组成的受体复合体后,Disheveled(Dsh)和Axin被添补到质膜。随后，Axin-APC-GSK3i3复合体被抑制，未磷酸化的β _联蛋白在细胞质中积聚并随后易位到细胞核中，在那里其与DNA-结合T细胞因子/淋巴增强因子(TCF/LEF)族的成员结合调节靶基因表达。已有描述规范fct/β-联蛋白信号的许多不同的靶基因(例如c-Myc、Cyclin Dl、VEGF、survivin),其涉及细胞生长、迁移和存活(Logan&Nusse, Annu Rev CellDevB1l.2004 ;20:781_810)。
[0005]该Wnt/β-联蛋白信号级联经常在不同肿瘤类型中被过度激活，并且该途径的几种蛋白充当致癌基因或肿瘤抑制基因(Giles等人，B1chim B1phys Acta.2003Jun5 ；1653(1):1-24, van Es 等人，Curr Opin Genet Dev.2003Feb ;13 (I): 28-33)。
[0006]最明显地，肿瘤抑制子APC在所有结肠癌的接近60%中突变。此外，许多结肠癌表达不能被磷酸化并因此稳定化的突变β-联蛋白。此外，已经在肝细胞癌、肺癌和结肠癌中检测到肿瘤抑制基因轴蛋白的功能丧失型突变。
[0007]由此，干扰Wnt/ β -联蛋白信号是一种可以设想的治疗癌症的策略(在Dihlmann&von Knebel Doeberitz, Int.J.Cancer:113,515 - 524(2005), Luu 等人,CurrCancer Drug Targets.2004Dec ;4 (8): 653-71 中进行了回顾)。
[0008]W02010/041054公开了一系列作用于Wnt途径的化学化合物。
[0009]但是，作为针对这一途径的治疗尚未商业化，仍然存在显著未满足的医疗需要，因此必须识别和开发更有前景的fct通路抑制剂。
[0010]发明描述
[0011]本发明的目的是提供可用于治疗哺乳动物的炎性或过度增生性疾病如癌症的新颖的fct途径抑制剂，所述化合物在其活性与其溶解性、代谢清除和生物利用度特性方面具有优异的药理特性。
[0012]因此，本发明提供新颖的经取代的氮杂环化合物或其立体异构体或互变异构体，或药学上可接受的盐，其为fct途径抑制剂，并可用作药物，尤其在上文和下文中提及的疾病的治疗中。
[0013]该化合物由式⑴限定:
[0014]
【权利要求】
1.式⑴的化合物
或其立体异构体或互变异构体，或前述各个的药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，其中
R1 是 H、LA、Hal、OH、CN、NO2、NH2、O (LA)、NH (LA)、N (LA) 2，
R2’、R2’’独立地为 H、Hal、OH、CN、LA、O (LA)，
R3 是 H、LA、Hal、OH、SH、S (LA)、CN、NO2、NH2、O (LA)、(LA) OCO (LA)、(LA) COO (LA)、NH (LA)、NHCOO (LA)、N (LA)2, (LA) NH2、(LA) NH (LA)、SO2NH2、SO2 (LA)或 L-Cyc2，
R4 是 H、LA、(LA) OH、(LA) NH (R2)、O (LA)、Cyc3,
R5 是 H、LA, R4、R5与它们连接于其上的原子一起可以形成4、5、6或7员杂环，具有I或2个杂原子，其任选被R6取代，
R6 是 H、LA、Hal、OH、CN、NO2、NH2、O (LA)、NH (LA)、N (LA) 2，
W 是-NR5COR4 或-CON (R4) (R5)， X是N或CH， Y是O或CH2,
Z 是 NH、N (LA)、S、CH2、CH (LA)、C (LA) 2， Cyc1是单核或双核的、脂族或芳族的、4、5、6、7、8、9或10员的碳环或杂环，具有0、1、.2、3或4个N、0和/或S原子，其可以被一个或两个氧代基团取代，其中一个N原子可以被N+-0—基团替代， Cyc2是单核或双核的、脂族或芳族的、4、5、6、7、8、9或10员碳环或杂环，具有0、1、2、3或4个N、O和/或S原子，其可以被氧代基团、S (LA)、SO2 (LA)、N3 > NHCOH、NHCO (LA)、NHCOO (LA)、NHSO2 (LA)、COO (LA)、CONH2、(LA) CONH2、CONH (LA)、L-Cyc3 或 A 单取代，或独立地被 LA、Hal、OH、CN、NO2、NH2、O(LA)、NH(LA)、N(LA)2、CO(LA)单取代、二取代、三取代或四取代，并且其中一个N原子可以被N+-0_基团替代， Cyc3是单环的，脂族或芳族的碳环或杂环，具有0、1、2或3个Ν、Ν+-0_、0和/或S原子和 5 或 6 个骨架原子，其可以被 LA、Hal、OH、CN、NO2, NH2, O (LA)、S (LA)、NH (LA)、N (LA) 2 单取代或二取代，并且其中一个N原子可以被N+-0_基团替代， L是键，或无支链的烷基或烯基连接基，具有1、2或3个碳原子，其中一个CH2基团可以被羰基替代， LA是无支链的或支链的烷基、烯基或炔基，具有1、2、3、4或5个碳原子，其中一个、两个或三个H原子可以被Hal替代， A是无支链的或支链的烷基或烯基链，具有最多25个非氢原子，其中1、2、3、4、5或6个CH2基团可以被O、S、NH、CO、N (LA)、SO2替代，并且1_7个H原子可以被Hal替代，并且一个CH3基团可以被OH、NH2或Cyc1替代， Hal 是 F、Cl、Br 或 I。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述各个的药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，其中未更详细指定的残基具有对式(I)所述的含义，但是其中在子式I中Z 是 H、NCH3、CH2, 在子式2中 W 是-NR5COR4, 在子式3中 W 是-CON (R4) (R5)， 在子式4中 Y是0， 在子式5中 Z 是 H、NCH3、CH2, R4、R5是甲基， 在子式6中 W 是-NR5COR4, R4> R5与它们连接于其上的原子一起形成哌啶-2-酮或吡咯烷-2-酮，
R6 是 H， 在子式7中 W 是-CON (R4) (R5)， R4是甲基，
R5 是 H， 在子式8中 X是N, 在子式9中 W 是-NR5COR4, R4是甲基、羟甲基、叔丁氧基、新戊基， R5是H、甲基、乙基、异丙基、氟甲基， 在子式10中 W 是-NR5COR4, R4、R5是甲基， 在子式11中 X是N,
R1 是 H， 在子式12中 Cyc1是茚满基、吲哚基、异喹啉基、苯并异噁唑基， 在子式13中Cyc1是苯基，其独立地被F、Br、CN、O (LA)、LA单取代、二取代或三取代，在子式14中Cyc1是苯基，其在4-位置处被L-Cyc2取代，在子式15中Cyc1是苯基，其在4-位置处被L-Cyc2取代，并在1-和/或2-位置处被F取代，在子式16中X是N,Y是O，Z 是 H、NCH3、CH2,在子式17中X是N,Y是O，Z 是 NCH3 、CH2,R1 是 H，在子式18中W 是-NR5COR4,X是N,Y是0，Z 是 NCH3、CH2,R1 是 H，Cyc1是苯基，其独立地被F、Br、CN、O (LA)、LA单取代、二取代或三取代，在子式19中W 是-NR5COR4,X是N,Y是0，Z 是 NCH3、CH2,R1 是 H，Cyc1是苯基，其在4-位置处被L-Cyc2取代并任选在1_和/或2-位置处被F取代，在子式20中W 是-NR5COR4,X是N,Y是0，Z 是 NCH3、CH2,R1 是 H，Cyc1是苯基，其在4-位置处被L-Cyc2取代和，任选在1-和/或2-位置处被F取代，在子式21中X是N,Y是0，Z 是 nch3、ch2、s， R4是甲基， R5是甲基、乙基、异丙基，
R1 是 H， Cyc1是苯基，其在4-位置处被L-Cyc2取代和， 任选在1-和/或2-位置处被F取代， Cyc2是吡啶_2、3或4-基或吡嗪-2-基，其各个是未取代的或被HO (LA)、LA、NH2、CN取代， 在子式22中 W 是-NR5COR4, X是N, Y是0，
Z 是 nch3、ch2、s， R4> R5与它们连接于 其上的原子一起形成哌啶-2-酮，
R1 是 H， Cyc1是苯基，其在4-位置处被L-Cyc2取代和， 任选在1-和/或2-位置处被F取代， Cyc2是吡啶_2、3或4-基或吡嗪-2-基，其各个是未取代的或被HO (LA)、LA、NH2、CN取代的。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自: 1-(2- {6- [4- (5-甲基-吡啶-2-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基氨基}-乙基)-哌啶-2-酮， 1-[2-(甲基-{6-[4-(5_甲基-吡啶-2-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-氨基)-乙基]-哌啶-2-酮， 5-(2-氧代-六氢-噻吩并[3,4-d]咪唑-6-基)-戊酸[6-(4-{5-[4-(6-{[2-(乙酰基-甲基-氨基)_乙基]-甲基-氨基}_吡嗪-2-基氧基)_苯基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)-6-氧代-己基]-酰胺， 6-[5-(2-氧代-六氢-噻吩并[3，4-d]咪唑-6-基)-戊酰基氨基]-己酸{5-[4-(6-{[2-(乙酰基-甲基-氨基)_乙基]-甲基-氨基}_吡嗪-2-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基甲基}_甲基-酰胺， N- [2- ({6- [2-氟-4- (5-氟-吡啶-2-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-甲基-氨基)-乙基]-N-甲基-乙酰胺， N-[2-({6-[2-氟-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-甲基-氨基)-乙基]-N-甲基-乙酰胺， N- [2- ({6- [2-氟-4- (6-吗啉-4-基-吡啶_3_基)-苯氧基]-吡嗪_2_基}-甲基-氨基)-乙基]-N-甲基-乙酰胺， N-[2-({6-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-甲基-氨基)_乙基]-N-甲基-乙酰胺， N-[2-({6-[4-(2-氰基-吡啶-4-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-甲基-氨基)_乙基]-N-甲基-乙酰胺，N-[2-({6-[4-(2-氟-吡啶-4-基)_苯氧基]-吡嗪-2-基}-甲基-氨基)-乙基]-N-甲基-乙酰胺， N-[2-({6-[4-(3-氰基-吡啶-4-基)-2-氟-苯氧基]-吡嗪-2-基}-甲基-氨基)-乙基]-N-甲基-乙酰胺， N- [2- ({6- [4- (3-氰基-吡啶-4-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-甲基-氨基)-乙基]-N-甲基-乙酰胺， N-[2-({6-[4-(5-氨基-吡嗪-2-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-甲基-氨基)_乙基]-N-甲基-乙酰胺， N- [2- ({6- [4- (5-叠氮基-吡啶-2-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-甲基-氨基)-乙基]-N-甲基-乙酰胺， N-[2-({6-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-甲基-氨基)-乙基]-N-甲基-乙酰胺， N-[2-({6-[4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-甲基-氨基)_乙基]-N-甲基-乙酰胺， N-[2-({6-[4-(6-乙酰基氨基-吡啶-2-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-甲基-氨基)-乙基]-N-甲基-乙酰胺， N- [2- ({6- [4- (6-乙酰基氨基-吡啶-3-基)-2-氟-苯氧基]-吡嗪_2_基}-甲基-氨基)-乙基]-N-甲基-乙酰胺， N-[2-({6-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-甲基-氨基)_乙基]-N-甲基-乙酰胺， N-[2-({6-[4-(6-氰基-吡啶-3-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-甲基-氨基)_乙基]-N-甲基-乙酰胺， N-[2- ({6-[4- (6-羟甲基-吡啶-3-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-甲基-氨基)-乙基]-N-甲基-乙酰胺， N-[2-({6-[4-(6-甲烷磺酰基-吡啶-2-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-甲基-氨基)-乙基]-N-甲基-乙酰胺， N-{5-[446-{[2-(乙酰基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-吡嗪-2-基氧基)-苯基]-吡唳~2~基}-乙酰胺， N-乙基-N- (2- {6- [4- (5-甲基-吡啶-2-基)-苯氧基]-吡嗪_2_基硫烷基}-乙基)-乙酰胺， N-异丙基-N- (2- {6- [4- (5-甲基-吡啶-2-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基硫烷基}-乙基)-乙酰胺， N-甲基-3-(甲基-{6-[4-(5_甲基-吡啶-2-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-氨基)-丙酰胺， N-甲基-N- (2- {6- [4- (5-甲基-吡啶-2-基)-苯氧基]-吡嗪_2_基硫烷基}-乙基)-乙酰胺， N-甲基-N- (2- {甲基-[6- (4-吡啶-2-基-苯氧基)-吡嗪-2-基]-氨基}-乙基)-乙酰胺， N-甲基-N-(2-{甲基-[6-(4-吡啶-4-基-苯氧基)-吡嗪-2-基]-氨基}-乙基)-乙酰胺， N-甲基-N-(2-{甲基-[6-(4-噻唑-2-基-苯氧基)-吡嗪-2-基]-氨基}-乙基)-乙酰胺， N-甲基-N-[2-(甲基-{6-[4-(1Η-吡咯并[2，3_c]吡啶-5-基)-苯氧基]-吡嗪_2_基}-氨基)-乙基]-乙酰胺， N-甲基-N-[2-(甲基-{6-[4-(5_甲基-吡啶-2-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-氨基)_乙基]-乙酰胺， N-甲基-N-[2-(甲基-{6-[4- (5-硝基-吡啶-2-基)-苯氧基]-吡嗪_2_基}-氨基)_乙基]-乙酰胺， N-甲基-N-[2-(甲基-{6-[4-(6_甲基氨基甲基-吡啶-3-基)-苯氧基]-吡嗪_2_基}-氨基)-乙基]-乙酰胺， N-甲基-N-[2-(甲基-{6-[4-(6_甲基-吡啶-2-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-氨基)_乙基]-乙酰胺， N-甲基-N-[2-(甲基-{6-[4-(6_甲基-吡啶-3-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-氨基)_乙基]-乙酰胺， N-甲基-N-[2-(甲基-{6-[4-(6_吗啉-4-基-吡啶-3-基)-苯氧基]-吡嗪_2_基}-氨基)- 乙基]-乙酰胺， N-甲基-N-[2-(甲基-{6-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯氧基]-吡嗪_2_基}-氨基)-乙基]-乙酰胺， N-甲基-N-{2-[甲基-(6-{4-[6-(4-甲基-哌嗪_1_基)_吡啶_2_基]-苯氧基}-吡嗪_2_基)-氨基]-乙基}-乙酰胺， 或其立体异构体或互变异构体，或前述各个的药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物。
4.药物组合物，其包含根据权利要求1至3中一项或多项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述各个的药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物作为活性成分，以及药学上可接受的载体。
5.根据权利要求1至3—项或多项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述各个的药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，其用于治疗过度增生性、炎性或变性疾病。
6.根据权利要求5使用的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述各个的药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，其中所述过度增生性疾病是癌症。
7.根据权利要求6使用的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述各个的药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，其中所述癌症选自脑、肺、结肠、表皮、鳞状细胞、膀胱、胃、胰腺、乳房、头和颈、肾(renal)、肾(kidney)、肝、卵巢、前列腺、子宫、食管、睾丸、妇科、甲状腺的癌症、黑素瘤、急性髓细胞白血病、多发性骨髓瘤、慢性髓细胞源性白血病、骨髓细胞白血病、卡波西肉瘤。
8.根据权利要求5使用的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述各个的药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，其中所述炎性疾病选自多发性硬化、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮或炎性肠道疾病。
9.根据权利要求5使用的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述各个的药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，其中所述变性疾病选自骨关节炎或阿尔茨海默病。
10.根据权利要求1至3—项或多项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述各个的药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，用于制备用于治疗过度增生性、炎性或变性疾病的药物的用途。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述疾病是癌症。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述癌症选自脑、肺、结肠、表皮、鳞状细胞、膀胱、胃、胰腺、乳房、头和颈、肾、肾、肝、卵巢、前列腺、子宫、食管、睾丸、妇科、甲状腺的癌症、黑素瘤、急性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、慢性骨髓性白血病、髓样细胞白血病、卡波西肉瘤。
13.治疗过度增生性、炎性或变性疾病的方法，包括向对象施用根据权利要求1至3—项或多项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述各个的药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物。
14.权利要求13的方法，其中所述癌症选自脑、肺、结肠、表皮、鳞状细胞、膀胱、胃、胰腺、乳房、头和颈、肾、肾、肝、卵巢、前列腺、子宫、食管、睾丸、妇科、甲状腺的癌症、黑素瘤、急性髓细胞白血病、多发性骨髓瘤、慢性髓细胞源性白血病、骨髓细胞白血病、卡波西肉瘤。
15.套装(试剂盒)，由以下物质的单独包装组成: a)有效量的根据权利要求1至3—项或多项所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述各个的药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，和 b)有效量的其它药物活性成分。
16.制造式(I)的化合物的方法，其中式(V)的化合物
与式(IV)的化合物反应
以获得式(III)的化合物
其随后进一步与式(II)的化合物反应.
以获得式⑴的化合物，其中LG^LG2独立地为Hal。
【文档编号】A61K31/497GK104080773SQ201380006903
【公开日】2014年10月1日 申请日期:2013年1月10日 优先权日:2012年1月28日
【发明者】K.席曼, F.施蒂贝尔, C.埃斯达尔 申请人:默克专利股份公司, 癌症研究科技有限公司