用于治疗病毒感染的包含替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐和可比西他的组合疗法
【专利摘要】本发明公开{9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤}的半反丁烯二酸盐形式(替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐)与可比西他组合的用途。另外，公开替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐、可比西他、恩曲他滨和埃替格韦的组合以及替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐、可比西他、恩曲他滨和地瑞那韦的组合。
【专利说明】用于治疗病毒感染的包含替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸 盐和可比西他的组合疗法
[0001] 相关申请案的夺叉参考
[0002] 本申请案要求以下各项的优先权：2012年2月3日提交的美国临时专利申请案第 61/594, 894号；2012年3月30日提交的美国临时专利申请案第61/618, 411号；2012年4月 16日提交的美国临时专利申请案第61/624, 676号；2012年8月23日提交的美国临时专利 申请案第61/692, 392号；和2012年12月14日提交的美国临时专利申请案第61/737, 493 号，所述申请案各自的内容特此以全文引用的方式并入本文中。
【背景技术】
[0003] 替诺福韦（tenofovir) {9-R-[ (2-膦酰甲氧基）丙基]腺嘌呤}(一种dAMP的非 环核苷酸类似物）是人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1)复制的强力体外和体内抑制剂。替诺 福韦在细胞中依序被AMP激酶和核苷二磷酸激酶磷酸化成活性物质（替诺福韦二磷酸酯）， 所述活性物质充当终止生长病毒DNA链的HIV-1逆转录酶的竞争性抑制剂。替诺福韦中存 在非水解膦酸部分避免了对于HIV逆转录酶的核苷类似物抑制剂的激活可具速率限制性 的初始磷酸化步骤。由于存在膦酸酯基团，故替诺福韦在中性pH值下是带负电荷的，由此 限制其口服生物利用度。
[0004] 第一代口服替诺福韦前药反丁烯二酸替诺福韦酯（Tenofovir disoproxil fumarate，TDF ; VIREAD? )已在临床试验中得到广泛研究，且已在许多国家获得上市许 可，作为与其它抗逆转录病毒剂结合的每日一次片剂（300mg)用于治疗HIV-1感染。
[0005] 美国专利第7, 390, 791号描述了适用于疗法的某些膦酸酯核苷酸类似物前药。 一种所述前药是9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-l-(异丙氧基羰基）乙基]氨基]苯氧基氧膦 基]-甲氧基]丙基]腺嘌呤16:
[0006]
【权利要求】
1. 一种组合物，其包含：可比西他或其医药学上可接受的盐；和替诺福韦艾拉酚胺半 反丁烯二酸盐。
2. 根据权利要求1所述的组合物，其包含：50-500mg可比西他或其医药学上可接受的 盐；和3-40mg替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐。
3. 根据权利要求1或2所述的组合物，其进一步包含医药学上可接受的载剂或稀释剂。
4. 一种治疗人的病毒感染的方法，其包含向所述人投与根据权利要求1到3中任一权 利要求所述的组合物。
5. -种治疗人的病毒感染的方法，其包含向所述人共投与可比西他或其医药学上可接 受的盐和替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐。
6. -种抑制逆转录病毒逆转录酶的活性的方法，其包含共投与可比西他或其医药学上 可接受的盐和替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐。
7. 根据权利要求6所述的方法，其中所述可比西他或其医药学上可接受的盐和替诺福 韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的共投与是在人中。
8. -种可比西他或其医药学上可接受的盐和替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的用 途，其用于防治性或治疗性治疗人的病毒感染。
9. 一种可比西他或其医药学上可接受的盐和替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的用 途，其用于制造供治疗人的病毒感染用的药物。
10. -种可比西他或其医药学上可接受的盐和替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的用 途，其用于制造供抑制逆转录病毒逆转录酶活性用的药物。
11. 根据权利要求10所述的用途，其中所述药物是用于抑制人的逆转录病毒逆转录酶 活性。
12. -种在人中增强替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的抗病毒作用的方法，其包含 向所述人投与根据权利要求1到3中任一权利要求所述的组合物。
13. -种在人中增强替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的抗病毒作用的方法，其包含 向所述人共投与可比西他或其医药学上可接受的盐和替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐。
14. 根据权利要求13所述的方法，其中50-500mg可比西他或其医药学上可接受的盐是 与3-40mg替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐共投与的。
15. -种在人中抑制替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的Pgp介导的肠道分泌的方 法，其包含向所述人投与根据权利要求1到3中任一权利要求所述的组合物。
16. -种在人中抑制替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的Pgp介导的肠道分泌的方 法，其通过共投与可比西他或其医药学上可接受的盐和替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐 进行。
17. 根据权利要求16所述的方法，其中50-500mg可比西他或其医药学上可接受的盐是 与3-40mg替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐共投与的。
18. 根据权利要求4或5所述的方法，其中所述病毒感染是人类免疫缺陷病毒HIV或乙 型肝炎病毒HBV。
19. 根据权利要求8或9所述的用途，其中所述病毒感染是人类免疫缺陷病毒HIV或乙 型肝炎病毒HBV。
20. 根据权利要求12到14中任一权利要求所述的方法，其中所述病毒是人类免疫缺陷 病毒HIV或乙型肝炎病毒HBV。
21. -种组合物，其包含：（a)替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐；(b)可比西他或其医 药学上可接受的盐；（c)恩曲他滨；和（d)埃替格韦。
22. -种组合物，其包含：（a) 3-40mg替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐；(b) 50-500mg 可比西他或其医药学上可接受的盐；（c)50-500mg恩曲他滨；和（d)50-500mg埃替格韦。
23. -种治疗人的病毒感染的方法，其包含向所述人投与根据权利要求21或22所述的 组合物。
24. -种治疗人的病毒感染的方法，其包含向所述人共投与（a)替诺福韦艾拉酚胺半 反丁烯二酸盐；(b)可比西他或其医药学上可接受的盐；（c)恩曲他滨；和（d)埃替格韦。
25. 根据权利要求24所述的方法，其包含向所述人共投与（a) 3-40mg替诺福韦艾拉酚 胺半反丁烯二酸盐；(b) 50-500mg可比西他或其医药学上可接受的盐；（c) 50-500mg恩曲他 滨；和（d)50-500mg埃替格韦。
26. -种根据权利要求21或22所述的组合物的用途，其用于防治性或治疗性治疗人的 病毒感染。
27. -种（a)替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐；(b)可比西他或其医药学上可接受的 盐；（c)恩曲他滨；和（d)埃替格韦的用途，其用于制造供治疗人的病毒感染用的药物。
28. -种（a)3-40mg替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐；(b)50-500mg可比西他或其医 药学上可接受的盐；（c)50-500mg恩曲他滨；和（d)50-500mg埃替格韦的用途，其用于制造 供治疗人的病毒感染用的药物。
29. -种组合物，其包含：（a)替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐；(b)可比西他或其医 药学上可接受的盐；（c)恩曲他滨；和（d)埃替格韦，其用于治疗病毒感染，其中所述病毒感 染是人类免疫缺陷病毒HIV或乙型肝炎病毒HBV。
30. -种组合物，其包含：（a) 3-40mg替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐；(b) 50-500mg 可比西他或其医药学上可接受的盐；（c)50-500mg恩曲他滨；和（d)50-500mg埃替格韦，其 用于治疗病毒感染，其中所述病毒感染是人类免疫缺陷病毒HIV或乙型肝炎病毒HBV。
31. 根据权利要求23到25中任一权利要求所述的方法，其中所述病毒感染是人类免疫 缺陷病毒HIV或乙型肝炎病毒HBV。
32. 根据权利要求26到28中任一权利要求所述的用途，其中所述病毒感染是人类免疫 缺陷病毒HIV或乙型肝炎病毒HBV。
【文档编号】A61K31/5377GK104105484SQ201380007670
【公开日】2014年10月15日 申请日期:2013年2月1日 优先权日:2012年2月3日
【发明者】斯里尼瓦桑·拉马纳坦 申请人:吉联亚科学公司